Brystkreft: Fedme kan hindre noen behandlinger
Fedme kan være grunnen til at noen kreftformer blir resistente mot medisiner som er ment å stoppe dannelsen av nye blodkar som fremmer tumorvekst, ifølge fersk forskning ledet av Massachusetts General Hospital i Boston.
I et papir som nå er publisert i tidsskriftet Science Translational Medicine, forklarer forskerne hvordan fedme og molekylære faktorer knyttet til det kan fremme motstand mot anti-angiogene hemmere i brystkreft.
Anti-angiogen terapi - som er designet for å forhindre vekst av blodkar som mater svulster - viser blandede resultater hos mennesker med brystkreft og andre kreftformer.
Det er også kjent at fedme øker risikoen for mange typer kreft, inkludert brystkreft.
Den nye studien er den første som viser en sammenheng mellom disse to "observasjonene". Det tilbyr også noen molekylære mål som kan forbedre responsen på behandling med anti-angiogene hemmere.
"Samlet," forklarer hovedstudieforfatter Dr. Joao Incio, ved Department of Radiation Oncology ved Massachusetts General Hospital, "våre kliniske og prekliniske resultater indikerer at fedme gir motstand mot anti-vaskulær endotelvekstfaktorbehandling ved brystkreft via produksjon av flere inflammatoriske og proangiogene faktorer, avhengig av subtypen av kreft. ”
"Å målrette mot disse motstandsfaktorene," fortsetter han, "kan forynge bruken av antiangiogen terapi i brystkreftbehandling."
Angiogenese og dens hemming
Angiogenese er en naturlig prosess i kroppen som reparerer og dyrker blodkar. Noen kjemiske signaler stimulerer prosessen, og noen kjemiske signaler hemmer den. Nivåene av disse holdes normalt i balanse slik at blodkar bare blir laget når og når det er nødvendig.
Disse prosessene spiller også en nøkkelrolle i kreft. Uten en dedikert blodtilførsel kan svulster ikke vokse og spre seg. Imidlertid gjør de det fordi de også genererer kjemiske signaler som utløser angiogenese, noe som resulterer i vekst av blodkar som holder dem matet med oksygen og næringsstoffer.
Angiogenesehemmere er medisiner som er designet for å forstyrre de kjemiske signalene som er involvert i angiogenese. Ett av disse stoffene blokkerer vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF), et signalmolekyl som utløser vekst av nye blodkar når det binder seg til proteiner på celleoverflater.
Imidlertid fant Dr. Incio og hans kolleger at fedme "fremmer motstand mot VEGF-hemmerterapi" ved å endre kjemiske signaler i svulster. De bemerker at det øker "interleukin-6 [IL-6] og muligens også fibroblast vekstfaktor 2 [FGF-2] i svulstens mikromiljø."
Teamet oppdaget også - ved hjelp av "musemodeller for kreft med og uten fedme" - at motstand mot VEGF-hemmere kan overvinnes ved å bruke "passende kombinasjonsbehandling".
Fedme, anti-VEGF-behandling ved brystkreft
Forskerne startet sin undersøkelse ved å analysere resultatene av en klinisk studie som testet anti-VEGF-legemidlet bevacizumab, med og uten cellegift, hos 99 personer med brystkreft.
Lovende resultater fra tidlige kliniske studier hadde ført til akselerert godkjenning av legemidlet for behandling av metastatisk brystkreft i USA. Men godkjenningen ble deretter trukket tilbake etter at etterfølgende studier ikke fant noe bevis for fordel for langvarig overlevelse.
Rettsaken som Dr. Incio og kollegene hans undersøkte, hadde vist at bevacizumab bare var til fordel for en liten andel mennesker.
Da forskerne analyserte prøvedataene, fant de ut at personer med kroppsmasseindeks (BMI) var 25 eller høyere - det vil si hvis de falt i overvekt eller overvekt - hadde større svulster da de ble diagnostisert.
I gjennomsnitt hadde disse menneskene svulster som var 33 prosent større enn de med BMI under 25.
I tillegg avslørte vevsprøver fra personer som hadde mer kroppsfett at svulstene deres hadde en mindre blodtilførsel, noe som er kjent for å redusere effekten av cellegift.
Videre undersøkelse viste at personer med høyere BMI hadde høyere sirkulerende nivåer av to molekyler: IL-6, som fremmer betennelse, og FGF-2, som fremmer angiogenese.
Det var også bevis for at disse faktorene var til stede i fettceller og tilstøtende celler i svulstene.
Rollen til IL-6 og FGF-2 i musemodeller
I neste fase av studien forsøkte forskerne å bekrefte disse funnene i musemodeller for brystkreft, både med og uten fedme. De brukte to modeller: den ene av brystkreft som er positiv for østrogenreseptoren (ER), og den andre for trippel negativ brystkreft.
De fant, i tilfelle av overvektige mus, at svulstens mikromiljøer - som inneholdt mange fettceller og hadde reduserte nivåer av oksygen - reagerte dårlig på anti-VEGF-behandling. Videre, på molekylært nivå, varierte responsene avhengig av brystkreftundertypen.
For eksempel, i overvektige mus med ER-positiv brystkreft, hadde fettcellene og noen typer immunceller høyere nivåer av flere pro-betennelse og pro-angiogene molekyler - inkludert IL-6.
Forskerne fant at når de blokkerte IL-6 i ER-positive overvektige mus, forbedret dyrenes respons på anti-VEGF-terapi og samsvarte med de magre musene.
Overvektige mus med trippel negativ brystkreft viste derimot høyere nivåer av FGF-2, men ikke av IL-6. I deres tilfelle økte blokkering av FGF-2 svaret på behandlingen mot de magre musene.
Å blokkere et av disse molekylene i magre mus med begge typer brystkreft, forbedret ikke responsen deres på anti-VEGF-behandling.
"Dette er den første studien som foreslår at markører som kroppsmasseindeks kan bidra til å tilpasse anti-VEGF-terapi, med blokkering av molekyler som IL-6 eller FGF-2 for kreftpasienter med overvekt eller overvekt."
Dr. Joao Incio
Forskerne bemerker at flere hemmere av de to banene allerede er tilgjengelige. For eksempel, for å hemme FGF-2 i eksperimentene sine, brukte de det mye brukte diabetesmedikamentet metformin, som har vist løfte om å bremse veksten av noen kreftformer.
