Nyoppdaget molekyl kan behandle hjertesvikt
Ved hjertesvikt klarer ikke hjertet å pumpe blod effektivt gjennom hele kroppen. En nøkkelfaktor i utviklingen av denne tilstanden er kalsiumdysregulering. Et nylig oppdaget molekyl som kanskje kan løse dette problemet, kan bli det neste terapeutiske målet for denne hjertesykdommen.
Hjertet kan trekke seg sammen, slappe av og pumpe blod effektivt gjennom venene, delvis på grunn av en prosess som kalles "kalsiumsykling". Denne prosessen lar kalsium sirkulere inn og ut av celler.
Noen ganger blir denne syklusen svekket av en persons alder, noe som også kan påvirke hastigheten eller styrken som hjertemuskelen pumper ut blod med.
Dysregulering av kalsium kan derfor føre til utvikling av hjertesvikt.
Så langt har forskere fokusert på å utvikle terapier rettet mot et molekyl kjent som SERCA, hvis rolle er å transportere kalsiumioner, og sikre avspenning av hjertemuskelen.
Ved hjertesvikt fungerer ikke SERCA ordentlig, noe som har ført til at noen forskere har sett på mulighetene for å utvikle en genterapi som vil øke SERCA-uttrykket.
Nå har imidlertid spesialister fra University of Texas Southwestern i Dallas og fra Loyola University Chicago i Illinois oppdaget et mikropeptid som de kalte "dverg åpen leseramme" (DWORF). Forskerne mener at DWORF kan bane vei for bedre behandlinger for hjertesvikt.
"Vårt laboratorium oppdaget nylig et mikropeptid kalt [DWORF], som binder seg direkte til SERCA og forbedrer aktiviteten," forklarer hovedforfatteren av denne nye studien, Catherine Makarewich.
"I denne studien undersøkte vi det terapeutiske potensialet til høye nivåer av DWORF, som en måte å øke SERCA-aktiviteten og forbedre hjertekontraktiliteten ved hjertesvikt."
Catherine Makarewich
DWORFs innvirkning på hjertefunksjonen
Makarewich og teamet fant først ut at DWORF fortrenger et molekyl kalt fosfolamban (PLN), som hemmer SERCA-aktivitet.
Dette antydet at forskere kan være i stand til å bruke DWORF for å øke SERCA-aktiviteten, slik at hjertet får tilbake evnen til å trekke seg sammen og slappe av effektivt.
I den nåværende studien, hvis funn vises i tidsskriftet eLife, jobbet forskerne med mus som de genetisk konstruerte for å uttrykke høyere nivåer av DWORF, høyere nivåer av PLN eller høyere nivåer av både DWORF og PLN i hjertet.
Ved å sammenligne genetisk konstruerte gnagere med normale, la forskerne merke til at musene med høyere DWORF-nivå hadde bedre kalsiumsyklus enn vanlige mus.
Samtidig hadde musene konstruert for å uttrykke høyere PLN-nivåer, hadde dårligere kalsiumsykling sammenlignet med kontrollene. Til slutt, i musene med høye nivåer av begge molekyler, forhindret DWORF virkningen av PLN.
‘En attraktiv kandidat’ for nye terapier
For å konsolidere disse funnene vurderte forskerne også effekten av DWORF i en musemodell av utvidet kardiomyopati, der hjertet blir forstørret og ikke klarer å pumpe blod effektivt.
Vanlige mus med utvidet kardiomyopati hadde dårlig funksjon av venstre hjertekammer, den delen av hjertet som pumper oksygenert blod mot kroppen.
Mus med utvidet kardiomyopati som også ble konstruert for å ha høyere nivåer av DWORF, viste imidlertid bedre funksjon av venstre hjertekammer.
Omvendt viste gnagere med samme hjerteproblem, men uten DWORF i det hele tatt, enda dårligere venstre hjertekammerfunksjon enn kontrollene.
Makarewich og team bemerket også at mus med høye DWORF-nivåer ikke viste noen av de vanlige fysiologiske tegnene på kardiomyopati, som forstørrede hjertekamre, tynning av kammerveggene og et høyere volum av hjertemuskelceller.
Musene med høye DWORF-nivåer utviklet heller ikke en opphopning av arrvev i hjertet, noe som er et annet kjennetegn ved kardiomyopati.
"Tidligere forsøk på å gjenopprette SERCA for å beskytte mot hjertesvikt har mislyktes fordi de har fokusert på økende nivåer av SERCA i seg selv," bemerker studiens seniorforfatter, Eric Olson.
Basert på gjeldende funn, mener han imidlertid at teamet kan ha identifisert et mer levedyktig terapeutisk mål i DWORF.
"Vi tror at økende nivåer av DWORF i stedet kan være mer gjennomførbare, og at den lille størrelsen på DWORF-molekylet kan gjøre det til en attraktiv kandidat for et genterapi medikament for hjertesvikt," legger Olson til.
