Nye stamceller kan bli 'universelt transplantert'
Transplantasjoner er ofte et krisepunkt, siden det er en global mangel på donerte organer, men også fordi det er høy risiko for at mottakerens kropp vil avvise det donerte organet eller det transplanterte vevet. En ny type "universelle" stamceller kan løse noen av disse problemene.
Nylig innsats fra et team fra University of California (UC), San Francisco, har forskere fokusert på genteknologi med pluripotente stamceller som ville være i stand til å omgå kroppens immunrespons og dermed forhindre avvisning.
Så langt, for å omgå problemet med donert vevsmangel, har forskere opprettet stamceller av modne, fullt utviklede celler de samler fra den samme personen som trenger en transplantasjon. De kaller disse "induserte pluripotente stamceller" (iPSCs).
Med iPSCs håper forskere å minimere sjansene for at kroppen avviser disse cellene - som senere vil spesialisere seg og gå inn i deres nye rolle - ettersom mottakerens immunsystem har en tendens til å "merke" donorvev som et potensielt patogen, og handle mot det.
Selv denne ruten har imidlertid vært fulle av mange hindringer, og overraskende nok til og med stamceller som spesialister har konstruert fra en persons egne celler, regelmessig blir avvist.
Videre er iPSC-prosesser vanskelig å gjennomføre, og det er vanskeligere å reprodusere vellykkede forsøk.
“Det er mange problemer med iPSC-teknologi, men de største hindringene er kvalitetskontroll og reproduserbarhet. Vi vet ikke hva som gjør noen celler egnet for omprogrammering, men de fleste forskere er enige om at det ennå ikke kan gjøres pålitelig, "bemerker Dr. Tobias Deuse, hovedforfatter på det nye studiearket som vises i tidsskriftet. Naturbioteknologi.
"De fleste tilnærminger til individualiserte iPSC-terapier har blitt forlatt på grunn av dette," påpeker Dr. Deuse.
For første gang mener forskere fra UC San Francisco at de kan ha funnet en løsning ved å ta en annen tilnærming som skaper nye, "universelle" stamceller som er pluripotente. Dette betyr at de kan skille seg ut i en gitt spesialisert celle - og de vil ikke utløse en immunrespons fra mottakerens kropp.
Engineering den perfekte stamcellen
"Forskere viser ofte det terapeutiske potensialet til pluripotente stamceller, som kan modnes i ethvert voksent vev, men immunforsvaret har vært et stort hinder for sikre og effektive stamcellebehandlinger," forklarer Dr. Deuse.
Videre, som seniorforfatter Dr. Sonja Schrepfer legger til, selv om "[vi] kan administrere medisiner som undertrykker immunaktivitet og gjør avstøting mindre sannsynlig, [...] la disse immunsuppressiva pasientene være mer utsatt for infeksjon og kreft."
For å prøve å overvinne disse manglene, brukte UC San Francisco-teamet en genredigeringsteknikk de kaller CRISPR-Cas9, og de modifiserte aktiviteten til så få som tre gener for å "skjerme" de nye stamcellene fra immunsystemet, og tillate kroppen for lettere å akseptere dem.
Forskerne testet disse nylig endrede stamcellene i musemodeller de konstruerte for å simulere kroppene til mottakere med en tendens til å avvise transplantasjoner - en egenskap de kaller "histokompatibilitetsmatch" - og med fullt fungerende immunsystem.
"Dette er første gang noen har konstruert celler som kan transplanteres universelt og kan overleve hos immunkompetente mottakere uten å få fram en immunrespons," sier Dr. Deuse.
Mer spesifikt startet teamet sin stamcelle-engineering-prosess ved å slette to gener som kontrollerer aktiviteten til et sett med proteiner - major histocompatibility complex (MHC) klasse I og II - som sender ut signaler til immunsystemet og kan utløse et immunforsvar respons.
Dette første trinnet var intuitivt - celler uten gener som koder for MHC-proteiner, kan ikke sende ut signalet som "merker" dem som "fremmede stoffer" til immunsystemet.
Imidlertid får slike celler ikke et "frikort". Tvert imot blir de målene for en type spesialiserte immunceller som forskere kaller Natural Killer (NK) celler.
‘Et produkt som kan brukes universelt’
Da forskerne så på måter å blokkere NK-celler fra å angripe stamcellene, fant de at et annet celleoverflateprotein - CD47 - som normalt holder andre immunceller i sjakk, også kan hemme NK-er.
Laboratorium og in vivo-arbeid bekreftet at CD47 hadde svaret på å frastøte NK-celler. Oppmuntret av disse suksessene transplanterte forskerteamet de nye stamcellene - med to dempet og ett forbedret gen - til spesialkonstruerte mus som hadde menneskelige immunsystemelementer for å simulere immunresponsen hos mennesker. Disse transplantasjonene var vellykkede, og gnagernes kropper avviste ikke de nye cellene.
Til slutt gikk teamet et skritt videre, og lokket de nye pluripotente stamcellene til å spesialisere seg som forskjellige typer hjerteceller. Nok en gang transplanterte de de resulterende cellene i mus med et menneskelignende immunsystem.
Forskerne rapporterer at disse eksperimentene også lyktes, ettersom de nye hjertecellene overlevde lenge, og de dannet seg i enkle blodkar og hjertemuskulatur.
Teamet argumenterer for at alle disse funnene antyder at leger til slutt kan bruke slike stamceller når de behandler mennesker.
"Vår teknikk løser problemet med avvisning av stamceller og stamcelleavledet vev, og representerer et stort fremskritt for stamcelleterapifeltet," understreker Dr. Deuse.
“Vår teknikk kan være til fordel for et bredere spekter av mennesker med produksjonskostnader som er langt lavere enn noen individualisert tilnærming. Vi trenger bare å produsere cellene våre en gang, og vi sitter igjen med et produkt som kan brukes universelt. "
Dr. Tobias Deuse
