Parkinsons: Modifisert protein fungerer som et medikament
Ny forskning, publisert i tidsskriftet Molekylær nevrobiologi, tilbyr en lovende ny strategi for å gjenopprette funksjonelle nivåer av dopamin i hjernen: endre et naturlig forekommende protein slik at det kan komme inn i hjernecellene og brukes som et medikament.
Parkinsons sykdom, en gradvis svekkende nevrologisk tilstand som rammer omtrent 1 million mennesker i USA, er forårsaket av tap av dopaminproduserende nevroner.
For tiden søker forskere strategier for å enten erstatte eller gjenopprette funksjonaliteten, eller øke nivåene av dopamin, som er en nevrotransmitter som er avgjørende for å kontrollere bevegelse.
Sist har for eksempel forskere brukt lys til å kontrollere et medikament som blokkerer visse reseptorer i hjernen. Blokkering av disse reseptorene øker dopamin.
Andre studier har brukt vitamin B-3 for å stoppe døden av dopaminproduserende nevroner eller antydet at økning av dopamin bare i korte utbrudd, i stedet for konstant, kan bidra til å kontrollere bevegelse.
Nå tar en ny studie en annen tilnærming. Basert på tidligere forskning som utpekte et protein kalt Nurr1 som et lovende legemiddelmål for Parkinsons, har et internasjonalt forskergruppe endret proteinet på en måte som gjør det mulig å komme inn i hjerneceller.
I denne formen kan det naturlig forekommende proteinet hjelpe dopaminerge nevroner å overleve, forklarer forskerne i deres artikkel, den første forfatteren av dette var Dennis Paliga, fra arbeidsgruppen Molecular Neurobiochemistry ved Ruhr-Universität Bochum i Tyskland.
Modifisering av Nurr1-proteinet
Paliga og teamet forklarer at Nurr1 er en transkripsjonsfaktor som spiller en viktig rolle i utviklingen og vedlikeholdet av dopaminproduserende nevroner i et hjerneområde kalt substantia nigra.
Tidligere studier det er referert av forfatterne har funnet en mangel på Nurr1-proteinet i tilfeller av Parkinsons sykdom, noe som fører til troen på at supplementering av Nurr1-nivåer kan være en god terapeutisk strategi.
Transkripsjonsfaktorer hjelper celler med å utvikle seg ved å binde seg til DNA i kjernen og "bestemme" hvilke gener som dekodes slik at de danner proteiner.
I sin naturlige form kan Nurr1 imidlertid ikke komme inn i celler utenfra. Så Paliga og teamet så etter måter å gi det et "signal boost" som ville få det til å gjøre det.
Feste et proteinfragment opprettet fra bakterien Bacillus anthracis til Nurr1 viste seg å være det “løftet” som forskerne lette etter.
"Fragmentet av bakteriell protein som vi brukte utløser ikke sykdommer," sier tilsvarende forfatter Rolf Heumann. "[Jeg] inneholder ikke bare kommandoen om å transportere noe inn i cellen," legger han til.
Når det modifiserte proteinet kommer inn i cellen, løsner det seg fra det bakterielle proteinfragmentet, fritt til å målrette gener som setter i gang produksjonen av dopamin.
Hvordan endret Nurr1 stopper nevrodegenerasjon
Mer spesifikt avslørte ytterligere laboratorietester av Paliga og kollegaer at administrering av den modifiserte versjonen av Nurr1 økte nivåer av et enzym som er nøkkelen for dopaminsyntese, en prosess ofte forstyrret ved Parkinsons.
Enzymet kalles tyrosinhydroksylase. Cellekulturer har avslørt at Nurr1-behandlede celler produserte mer av dette enzymet enn deres ubehandlede kolleger. Imidlertid reduserte behandlingen av cellene med proteinet også produksjonen av et annet protein kjent som Nur77, som regulerer celledød.
Til slutt testet forskerne effekten av Nurr1 på dopaminproduserende nevroner som hadde blitt behandlet med et nevrotoksin for å simulere effekten av Parkinsons sykdom. Den modifiserte Nurr1 stoppet degenerasjonen av nevronene.
"Disse funnene," forklarer studieforfatterne, "kan ha relevans for kjernefysisk levering av Nurr1-transkripsjonsfaktor i sammenheng med proteinbaserte behandlinger i Parkinsons sykdom."
Studie medforfatter Sebastian Neumann - som er tilknyttet arbeidsgruppen Molecular Neurobiochemistry - kommenterer også funnene.
"Vi håper vi dermed kan bane vei for ny Parkinsons terapi [...] Likevel kan vårt Nurr1-fusjonsprotein bare starte utviklingen av en ny tilnærming."
Sebastian Neumann
"Det gjenstår fortsatt å ta mange skritt for å avklare om det modifiserte proteinet spesifikt når de rette cellene i hjernen og hvordan det kan brukes," avslutter Neumann.
