Kan målretting mot varianter av dette genet bidra til å bekjempe Alzheimers sykdom?
Forskere har identifisert genvarianter som ser ut til å kunne endre risikoen for Alzheimers sykdom ved å endre nivåene av et protein som er tilstede i cerebrospinalvæske.
I en nylig Science Translational Medicine papir, beskriver det internasjonale teamet hvordan varianter i MS4A4A genet påvirker risikoen for både tidlig og sen debut av Alzheimers sykdom.
Genvariantene endrer nivåene av et protein kalt TREM2, som hjelper hjernen til å fjerne overflødig amyloid og tau.
Giftig opphopning av overflødig amyloid og tau-proteiner i hjernen er kjennetegn på Alzheimers sykdom.
Alzheimers er en sykdom som svekker kommunikasjonen i hjernen da den skader nerveceller, eller nevroner, og forbindelsene mellom dem. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, slutter flere og flere nerveceller å virke og dø.
"Funnene peker på en ny terapeutisk strategi," sier medforfatter av studien for den siste studien Carlos Cruchaga, Ph.D., professor i psykiatri og direktør for NeuroGenomics and Informatics Group ved Washington University School of Medicine i St. Louis, MO.
Endringer i hjernen i Alzheimers sykdom
Alzheimers sykdom begynner i deler av hjernen som involverer hukommelse. Vanligvis sprer sykdommen seg til områder som er ansvarlige for resonnement, sosial atferd og språk. Til slutt forblir få deler av hjernen intakt.
På denne måten undergraver Alzheimers sykdom en persons evne til å huske, tenke, føre en samtale og leve et uavhengig liv.
Mange endringer i molekylære og celleprosesser skjer i hjernen når Alzheimers sykdom utvikler seg. Forskere har observert noen av resultatene i prøver etter døden av hjernevev.
Et særtrekk ved Alzheimers sykdom er opphopningen av beta-amyloidprotein som danner giftige plakk mellom nevroner og hindrer dem i å fungere ordentlig.
Et annet kjennetegn er akkumuleringen av et protein som kalles tau. Dette proteinet samler seg inne i nevroner og danner nevrofibrillære floker som også er giftige. Tau-floker forstyrrer neurons evne til å kommunisere med hverandre.
Det er økende bevis for at komplekse interaksjoner mellom akkumulering av tau og beta-amyloid, sammen med andre faktorer, kan være årsaken snarere enn biproduktet av Alzheimers sykdom.
TREM2 og mikroglia
En av de andre faktorene som er involvert i Alzheimers sykdom er rollen som mikroglia. Forskere mener at svikt av disse immuncellene med å fjerne avfall, som beta-amyloidplakk, bidrar til Alzheimers sykdom.
Forskere har fokusert på TREM2 fordi det leder mikroglia for å fjerne beta-amyloidplakk og bidrar til å redusere betennelse i hjernen.
Mennesker som har en variant av TREM2 som ikke fungerer korrekt, viser tegn på plakkoppbygging mellom hjernecellene.
I den nye studien så forskerne nærmere på TREM2 og de genetiske faktorene som påvirker dens rolle i Alzheimers sykdom.
De målte cerebrospinalvæskenivåer av TREM2 hos 813 eldre mennesker. Deltakerne var stort sett mellom 55 og 90 år og inkluderte individer med Alzheimers sykdom, andre med forskjellige nivåer av mild kognitiv svikt, og noen uten symptomer på kognitiv svikt.
Teamet gjennomførte også en genom-bred assosiasjonsstudie (GWAS) av deltakernes DNA for å "identifisere genetiske modifikatorer" av cerebrospinalvæske TREM2.
MS4A4A varianter påvirker Alzheimers risiko
"Det viser seg," sier medforesatte studieforfatter og etterforsker Celeste M. Karch, Ph.D., assisterende professor ved Institutt for psykiatri ved Washington University School of Medicine, "at rundt 30% av befolkningen i studien hadde variasjoner i MS4A4A genet som ser ut til å påvirke risikoen for å utvikle Alzheimers sykdom. "
"Noen varianter beskyttet mennesker mot Alzheimers eller gjorde dem mer motstandsdyktige mens andre økte risikoen," legger hun til.
Videre etterforskning avslørte at noen MS4A4A varianter med en kobling til høyere risiko for Alzheimers sykdom hadde en tilknytning til lavere nivåer av TREM2. I motsetning til dette syntes andre varianter som hadde koblinger til høyere nivåer av TREM2 å beskytte mot sykdommen.
Teamet bekreftet funnene i DNA-prøver fra en egen gruppe på 580 eldre mennesker.
"Hvis vi kan gjøre noe for å øke nivåene av TREM2-proteinet i cerebrospinalvæsken, kan vi være i stand til å beskytte mot Alzheimers sykdom eller bremse utviklingen."
Prof. Carlos Cruchaga
