Kan et eksisterende legemiddel stoppe Parkinsons sykdom?
Forskere har oppdaget en mekanisme der giftige proteinklynger utvikler seg i hjernen i Parkinsons sykdom. Det kan behandles med legemidler som er godkjent for en annen sykdom.
I en artikkel publisert i tidsskriftet Neuron, beskriver forskerne hvordan de oppdaget at økning av et fettstoff, eller lipid, kalt glukosylceramid, forårsaker en opphopning av giftige klynger av alfa-synukleinprotein i dopaminproduserende hjerneceller.
Teamet avslørte også at behandling med en allerede godkjent glukosylceramidsyntasehemmere - et medikament som reduserer produksjonen av lipiden - reduserte de giftige proteinklyngene, som er et kjennetegn på Parkinsons sykdom.
"Noen selskaper," sier seniorforfatter Joseph Mazzulli, en assisterende professor i nevrologi ved Northwestern University Feinberg School of Medicine i Chicago, IL, "har brukt syntasehemmere for å redusere syntesen av lipiden, og vi brukte en lignende forbindelse på pasientavledede nevroner i studien vår. ”
"Vi var i stand til å vise det redusert toksisk alfa-synuklein-aggregering direkte i nevroner avledet fra Parkinsons pasienter," legger han til.
Parkinsons oppstår fra dopamincelledød
Parkinsons sykdom er en progressiv tilstand som oppstår fra celledød i en hjerneområde kjent som substantia nigra. Cellene produserer en kjemisk messenger kalt dopamin som er viktig for å regulere bevegelse.
De viktigste symptomene på Parkinsons sykdom er skjelvinger, langsom bevegelse og stivhet, samt redusert balanse og koordinasjon. Andre symptomer inkluderer følelsesmessige endringer, søvnforstyrrelser, depresjon, vanskeligheter med å snakke, problemer med å svelge og tygge, og forstoppelse.
Parkinsons slår for det meste etter fylte 60 år, selv om et fåtall tilfeller blir diagnostisert hos personer under 50 år. Når symptomene forverres, blir det vanskeligere å takle hverdagens oppgaver og føre et selvstendig liv.
Det er mer enn 10 millioner mennesker som lever med Parkinsons over hele verden, inkludert rundt 1 million i USA - hvor det blir diagnostisert omtrent 60 000 tilfeller hvert år - alene.
Selv om det foreløpig ikke er noen kur mot Parkinsons sykdom, er det medisiner og andre behandlinger som gir symptomlindring for mange pasienter.
GBA1-mutasjoner og Parkinsons sykdom
I studieoppgaven forklarer prof. Mazzulli og teamet at en sterk risikofaktor for utvikling av giftige alfa-synukleinklynger i Parkinsons mutasjoner i glukocerebrosidase (GBA1) genet.
Genet produserer et protein som er viktig for at lysosomene skal fungere korrekt, som er rom i celler som bryter ned og fjerner glukosylceramid og andre lipider.
De med en mutert kopi av GBA1 har høyere nivåer av glukosylceramid enn normalt og har større risiko for å utvikle Parkinsons sykdom.
Å ha to muterte kopier av genet - en fra hver av foreldrene - kan føre til Gauchers sykdom, som er en sjelden lidelse der lysosomer svikter og fettforbindelser bygger seg opp i kroppen.
Imidlertid, selv om det er kjent at GBA1-mutasjoner er knyttet - kanskje gjennom forstyrrelse av glukosylceramid-clearance - til utviklingen av giftige alfa-synuklein-klynger, er det som ikke har vært klart før den nye studien, er mekanismen bak den.
Muterte GBA1 er kanskje ikke nødvendig
For å undersøke testet forskerne effekten av et medikament som øker nivået av glukosylceramid i dopaminproduserende nevroner dyrket av stamceller fra pasienter. Cellene hadde ikke muterte former for GBA1-genet.
De oppdaget at selv uten det muterte genet var det en betydelig opphopning av giftige alfa-synuklein-klynger i nevronene.
Prof. Mazzulli antyder at dette indikerer at omdannelsen av normalt alfa-synuklein til dets toksiske form ikke nødvendigvis var avhengig av "tilstedeværelsen av det muterte GBA1-proteinet, men enda viktigere den reduserte aktiviteten og akkumuleringen av glukosylceramid."
Komplekse alfa-synuklein og giftige klynger
Ved nærmere undersøkelse av omdannelsen av alfa-synuclein fra sin normale til giftige form, oppdaget teamet at det ikke bare var den enkle formen for alfa-synuclein - som tidligere antatt - som ble omgjort til en giftig klynge.
I stedet konverterte glukosylceramid direkte den komplekse formen av alfa-synuclein til giftige klynger. "Vi ble overrasket over å finne at giftig aggregering skjedde ved direkte konvertering av det store alfa-synuclein-komplekset," forklarer prof. Mazzulli.
"Vi trodde," fortsetter han, "[at] komplekset først måtte demonteres før det dannes giftige aggregater, men det er ikke det dataene våre indikerte."
Han sier at medisiner utviklet for behandling av Gauchers sykdom kan være en måte å målrette mot denne mekanismen på.
Disse funnene gir også en måte å måle hvor godt medisiner kan utføre i forsøk. Mens målet med Parkinsons behandling er å redusere alfa-synuklein-klynger, er det ikke enkelt å måle nivåene av det giftige proteinet hos levende pasienter.
"Det er langt enklere å måle effekten av terapi som endrer glukosylceramid hos pasienter, siden lipidet kan måles direkte fra lett tilgjengelige væsker, som blod eller hjernevæske."
Prof. Joseph Mazzulli
