Gjennombrudd: Forskere fikser Alzheimers-genet
Banebrytende forskning viser for første gang hvordan den mest kjente genetiske risikofaktoren for Alzheimers sykdom forårsaker tegn i menneskelige hjerneceller. Forskerne klarte også å korrigere genet og slette dets skadelige effekter.
Den komplekse rollen til apolipoprotein (APOE) genet i utviklingen av Alzheimers har blitt studert grundig.
For eksempel vet forskere at å ha en kopi av APOE4-genvarianten øker risikoen for Alzheimers to til tre ganger.
Og å ha to kopier av denne genetiske varianten setter folk i en 12 ganger høyere risiko.
Normalt er APOEs rolle å gi instruksjoner for å lage protein med samme navn.
I kombinasjon med fett skaper APOE lipoproteiner, som hjelper til med å transportere og regulere nivåer av kolesterol gjennom blodet.
Imidlertid ser E4-versjonen av genet ut til å være spesielt skadelig for hjernen, med flere studier som viser at denne genetiske varianten øker risikoen for giftig amyloid beta- og tau-opphopning.
Men hvorfor er det? Hva gjør E4-varianten av dette genet så mye mer skadelig enn andre varianter?
Forskere ved Gladstone Institutes i San Francisco, CA, ønsket å finne ut av det. Deres funn har nettopp blitt publisert i tidsskriftet Naturmedisin.
APOE4 studert i humane celler for første gang
Mer spesifikt ønsket forskerne å finne og forstå den fine, men avgjørende forskjellen mellom E3- og E4-variantene som gjør APOE4-genet så ødeleggende.
Er det et tilfelle, lurte forskerne på, at E4-varianten som gjør at APOE3 mister noen av funksjonene? Eller er det slik at mer APOE4 har toksiske effekter?
Ledende etterforsker Dr. Yadong Huang - professor i nevrologi og patologi ved University of California, San Francisco - forklarer viktigheten av dette spørsmålet.
"Det er grunnleggende viktig," sier han, "å ta opp dette spørsmålet fordi det endrer hvordan du behandler problemet. Hvis skaden er forårsaket på grunn av tapet av et proteins funksjon, vil du øke proteinnivået for å supplere disse funksjonene. "
"Men hvis akkumulering av et protein fører til en toksisk funksjon, vil du redusere produksjonen av proteinet for å blokkere dets skadelige effekt."
For å finne ut av modellerte forskerne sykdommen i humane celler og undersøkte effekten av APOE4 på menneskelige hjerneceller for første gang. Dr. Huang forklarer hvorfor endring av sykdomsmodellen i seg selv var et stort skritt for Alzheimers forskning.
“Mange medisiner,” forklarer han, “fungerer vakkert i en musemodell, men så langt har de alle mislyktes i kliniske studier. En bekymring innen feltet har vært hvor dårlig disse musemodellene virkelig etterligner menneskelig sykdom. ”
Av mus og mennesker: Studien finner forskjeller
Ved å bruke stamcelle-teknologi på hudceller fra mennesker med Alzheimers som hadde to eksemplarer av APOE4-genet, opprettet Dr. Huang og teamet hans neuroner.
Forskerne opprettet også hjerneceller ved hjelp av hudceller fra mennesker som ikke hadde Alzheimers og hadde to kopier av APOE3-genet.
Forskerne fant at i menneskelige hjerneceller har APOE4-proteinet en "patogen konformasjon" - noe som betyr at den har en unormal form som forhindrer at den fungerer som den skal, og fører til en rekke sykdomsfremkallende problemer.
"APOE4-uttrykkende nevroner hadde nemlig høyere nivåer av tau-fosforylering," skriver forfatterne, som var "ikke relatert til deres økte produksjon av amyloid- [beta] peptider, og [...] de viste GABAergic neuron degenerasjon."
Det er viktigere at de også fant ut at "APOE4 økte [amyloid-beta] -produksjonen hos mennesker, men ikke i musneuroner."
"Det er en viktig artsforskjell i effekten av APOE4 på amyloid beta," forklarer forfatteren av den første studien Chengzhong Wang.
“Økt amyloid beta-produksjon blir ikke sett i musneuroner og kan potensielt forklare noen av avvikene mellom mus og mennesker angående legemiddeleffektivitet. Dette vil være veldig viktig informasjon for fremtidig medisinutvikling. ”
Chengzhong Wang
Korrigere det defekte genet
Deretter ønsket Dr. Huang og teamet å se om det var tapet av APOE3 eller akkumuleringen av APOE4 som forårsaket sykdommen.
Så de sammenlignet nevroner som ikke produserte verken E3 eller E4-varianten av proteinet med celler som hadde APOE4 tilsatt.
Førstnevnte fortsatte å oppføre seg normalt, mens tilsetning av APOE4 førte til Alzheimers-lignende patologier. Dette bekreftet det faktum at det er tilstedeværelsen av APOE4 som forårsaker sykdommen.
Som et siste trinn så Dr. Huang og teamet hans etter måter å fikse det defekte genet på.For dette formål brukte de en tidligere utviklet APOE4 "strukturkorrektor".
Den såkalte strukturkorrigereren har blitt vist i tidligere undersøkelser, ledet av samme Dr. Huang, for å endre strukturen til APOE4 slik at den ser ut og oppfører seg mer som den uoffisielle APOE3.
Bruk av denne forbindelsen på humane APOE4-neuroner korrigerte feilene, og eliminerte tegn på sykdommen, gjenopprettet normal cellefunksjon og hjalp cellene til å leve lenger.
Forskerne konkluderer:
"Behandling av APOE4-uttrykkende nevroner med en liten molekylstrukturkorrektor forbedret de skadelige effektene, og viste dermed at korrigering av den patogene konformasjonen av APOE4 er en levedyktig terapeutisk tilnærming for APOE4-relatert [Alzheimers sykdom]."
