ALS: Ny teknikk forhindrer giftige proteinavleiringer i celler
De aller fleste mennesker som utvikler den sjeldne nevrologiske sykdommen amyotrofisk lateral sklerose, har en funksjon til felles: giftig opphopning av feil TDP-43-protein i de berørte nervecellene.
Bevis etter døden antyder at 97 prosent av personer med amyotrofisk lateral sklerose (ALS) har disse giftige proteininnskuddene.
Det er også bevis for at feil TDP-43 forekommer i 45 prosent av frontotemporal demens, 60 prosent av Alzheimers sykdom og 80 prosent av kroniske traumatiske encefalopati tilfeller.
Nå har forskere ved University of Pittsburgh i Pennsylvania utviklet en tilnærming som kan forhindre dannelse av giftige TDP-43 forekomster.
De gjenskape forhold som ville føre til opphopning av TDP-43 etterfulgt av celledød i dyrkede humane nerveceller.
På dette tidspunktet la de merke til at avsetningene bare ble dannet når visse molekyler som målretter mot TDP-43 - nemlig proteinets RNA-bindingspartnere - manglet. Tilsetning av et molekyl som kan etterligne virkningen av de manglende RNA-bindingspartnerne, forhindret imidlertid at TDP-43 avleiringer dannet seg i cellene.
Studien, som nå inneholder i tidsskriftet Neuron, er unik ved at den fokuserer på proteiner i stedet for gener.
"I stedet," forklarer seniorforfatter Christopher J. Donnelly, Ph.D., som er assisterende professor i nevrobiologi, "om å målrette genet som forårsaker sykdom i en undergruppe av pasienter, vi retter oss mot proteinene som klumper seg i nesten alle sammen."
"Det har aldri blitt gjort før," legger han til.
ALS ligger på et 'neurodegenerativt spektrum'
ALS, en progressiv tilstand, forårsaker død av nervecellene, eller nevronene, som styrer frivillig bevegelse. Nervecellene som dør inkluderer de som lar folk snakke, gå og tygge.
I følge Centers for Disease Control and Prevention (CDC), på grunn av ufullstendige poster, er det ikke klart hvor mange mennesker i USA som har ALS.
Imidlertid, der rapporter eksisterer, antyder de at "nesten 16 000 mennesker" hadde ALS i USA i 2014, og om lag 5 000 mennesker per år lærer at de har sykdommen.
Det er for tiden ingen kur mot ALS, og det er ingen effektive behandlinger som bremser, stopper eller reverserer tilstandens fremgang. ALS kan utvikles i alle aldre, men det utvikler seg vanligvis hos personer i alderen 55–75 år, og menn er litt mer sannsynlig å utvikle det enn kvinner.
De fleste lever 2–5 år etter at symptomene begynner, selv om det er tilfeller der folk overlever lenger. Den anerkjente fysikeren og kosmologen Stephen Hawking døde for eksempel 55 år etter at han fikk vite at han hadde utviklet ALS i 1963.
I sin bakgrunnsstudie bemerker Dr. Donnelly og kollegaer at forskere har foreslått at ALS og frontotemporal demens ligger på forskjellige punkter i det samme "neurodegenerative sykdomsspekteret" på grunn av en "[over] overlapping av kliniske, genetiske og nevropatologiske egenskaper". . ”
Ny tilnærming undersøker proteiner
De bestemte seg for å undersøke proteiner i stedet for gener fordi, som Dr. Donnelly forklarer, "de aller fleste pasienter med nevrodegenerative lidelser ikke har spesifikke mutasjoner." Tiden var moden for en undersøkelse av TDP-43 fordi det takket være ny teknologi var mulig å observere proteinets interaksjoner i celler. Dette var ikke mulig før.
Teamet brukte optogenetikk, som er en ny teknologi der forskere kan bruke lysstråler til å knuse molekyler i celler mot bestemte interaksjoner.
De opprettet ALS-lignende sykdomsforhold i en tallerken og observerte deretter hva som skjedde da de dyttet TDP-43-proteinene mot hverandre.
Forskerne så på hvordan de menneskelige nervecellene døde etter at TDP-43-proteiner klumpet seg sammen i dem.
Videre undersøkelse viste at proteinene bare dannet giftige avleiringer i fravær av deres RNA-bindingspartnere.
Det ser ut til at RNA-bindingspartnerne beskytter nervecellene ved å feste seg til TDP-43-proteinene og forhindre at de klumper seg sammen.
‘Agn-oligonukleotider’ festet til proteiner
Inspirert av det de så, utviklet forskerne et oligonukleotidmolekyl som spesifikt retter seg mot og fester seg til TDP-43 som en RNA-bindingspartner.
Tilnærmingen virket: Teamet så hvordan proteinene ikke dannet avleiringer i nærvær av introduserte oligonukleotider, og at cellene fortsatte å leve. Dr. Donnelly sier at de fikk tilnavnet molekylene "agn-oligonukleotider."
Han og teamet hans mener at lignende tilnærminger ved bruk av "sykdom i en tallerken" og "agn" -molekyler kan fungere i andre nevrodegenerative lidelser som involverer defekte proteiner.
Disse inkluderer Alzheimers sykdom, der floker av tau-protein bygger seg opp i celler, og i Parkinsons sykdom, der celler blir tette av avleiringer av a-synuclein-protein.
Imidlertid er det fortsatt mye arbeid å gjøre for å oversette de lovende resultatene fra laboratoriet til en behandling som vil fungere hos mennesker.
“Hvis du fisker, prøver du å bruke agn til å fange fisken. I vårt tilfelle lar vi agnet være der for ekstra protein for å hindre at det klumper seg sammen. "
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
