Forskere oppdager hva som driver betennelse i IBD
Forskere har nylig identifisert en mekanisme som regulerer tarmbetennelse i inflammatoriske tarmlidelser. Oppdagelsen kan føre til bedre behandling og diagnose av noen tilstander, som ulcerøs kolitt og Crohns sykdom.
Forskere ved Sanford Burnham Prebys (SBP) Medical Discovery Institute i La Jolla, CA, og Technion-Israel Institute of Technology i Haifa har identifisert en rolle for et protein kalt RNF5, som er rikelig i celler som strekker tarmen.
De fant at RNF5 kontrollerer aktiviteten til S100A8, et protein som allerede er kjent for å være en pådriver for betennelse.
Ved å manipulere RNF5 genet i mus, fant forskerne at RNF5 holder S100A8 stabil i celler i tarmfôret, og at fraværet frigjør den inflammatoriske kraften til S100A8.
Forskerne rapporterer om sine nye funn i en studiepapir som finnes i tidsskriftet Cellerapporter.
Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) er den generelle betegnelsen på en samling lidelser som vedvarende betenner mage-tarmkanalen eller tarmen.
Det er to hovedtyper av IBD: Crohns sykdom, som kan betente hvilken som helst del av tarmen mellom munnen og anus; og ulcerøs kolitt, som hovedsakelig påvirker tykktarmen.
Et ‘presserende behov’ for nye IBD-behandlinger
IBD kan forårsake symptomer som igjen forårsaker ubehag, smerte og nød. Disse inkluderer: diaré, forstoppelse, endetarmsblødning, magesmerter og kramper, og et plutselig og presserende behov for å gå på do.
Ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC) rapporterer rundt 3 millioner voksne i USA å ha fått diagnosen IBD.
Nåværende behandlinger fungerer ikke i alle tilfeller, og de kan også bli mindre effektive over tid.
"Personer med IBD har et presserende behov for nye behandlinger," sier senioretterforsker Ze’ev A. Ronai, professor i det NCI-utpekte kreftsenteret ved SBP.
Til tross for at det i noen tid har vært kjent at inflammatoriske proteiner er involvert i IBD, har den underliggende drivmekanismen vært et mysterium.
De nylige funnene har bidratt til å løse en stor del av dette mysteriet og bør nå føre til mer konsistente målrettede behandlinger.
RNF5 modererer pro-inflammatorisk S100A8
Prof. Ronai og teamet la merke til at mus mangler RNF5 genet hadde lite tarmbetennelse. De utviklet imidlertid akutt kolitt når de ble utsatt for dekstran-natriumsulfat, som er en forbindelse som induserer betennelse. Denne testen antydet at RNF5 kan ha en nøkkelrolle i å stoppe betennelse.
Etterforskerne søkte deretter etter proinflammatoriske proteiner som RNF5 kan holde i sjakk og bestemte seg for at den mest sannsynlige kandidaten var S100A8, som allerede hadde vært knyttet til flere inflammatoriske tilstander og som også brukes som en biomarkør for å hjelpe IBD-diagnose.
De RNF5-slettede mus hadde også høyere nivåer av S100A8 i blodet og i cellene som stod i tarmen. Å gi musene S100A8-nøytraliserende antistoffer stoppet også akutte kolitt-symptomer, noe som bekreftet proteinets rolle i å drive betennelse.
"Våre funn," sier professor Ronai, "indikerer at RNF5 er låsen som holder et sentralt inflammatorisk protein under kontroll."
Å bryte låsen er som å åpne "Pandoras boks", legger han til, og resultatet er at "S100A8 frigjøres for å forårsake betennelse."
Resultatene bekreftet i humane prøver
I et siste sett med eksperimenter bekreftet forskerne sine funn i tarmprøver fra mennesker. De testet vevsprøver som var tatt fra tarmene til 19 personer med ulcerøs kolitt og sammenlignet resultatene med tester på sunt vev.
Testene viste at lave RNF5 og høye S100A8 nivåer var korrelert med sykdommens alvorlighetsgrad, noe som reflekterte funnene fra RNF5-slettede mus.
Resultatene stemmer overens med ideen om at IBD kan svare på medisiner som enten deaktiverer S100A8 eller regulerer RNF5, foreslår professor Ronai.
"RNF5 ser også ut til å være en potensiell prediktor for sykdommens alvorlighetsgrad, og kan brukes som en diagnostisk markør," avslutter han.
"Når vi først identifiserte S100A8 som et protein regulert av RNF5 i cellene som stammer tarmen, innså vi at vi kanskje har identifisert en viktig spiller i IBD."
Prof. Ze’ev A. Ronai
