Parkinsons: Kan denne 'manglende lenken' være en årsak?
Forskere har nå identifisert en defekt celleprosess som kan være vanlig for forskjellige former for Parkinsons, og de foreslår en mekanisme der den kan føre til sykdommen.
Denne prosessen involverer en gruppe lipider eller fettmolekyler som kalles ceramider, som finnes i cellemembraner og spiller viktige roller i deres funksjon og struktur.
Et papir som nå er publisert i tidsskriftet Cellemetabolisme beskriver hvordan teamet - ved Baylor College of Medicine i Houston, TX - gjorde den uventede oppdagelsen i en fruktflue-modell av en defekt gentilstand med Parkinsons-lignende symptomer.
Tidligere studier har identifisert gener og cellefeil knyttet til Parkinsons sykdom og andre hjernesykdommer med lignende symptomer. Forskerne antyder at ceramider er den "manglende lenken" enn det som forbinder dem.
"Tallrike gener," hevder seniorstudieforfatter Hugo J. Bellen, professor i molekylær og human genetikk og nevrovitenskap ved Baylor College of Medicine, "har vært assosiert med Parkinsons sykdom eller Parkinsonslignende sykdommer; likevel er det fortsatt liten forståelse for hvordan disse genene forårsaker disse tilstandene. ”
Parkinsons sykdom og Parkinsonisme
Parkinsons sykdom påvirker bevegelse og vil bli verre over tid. De typiske symptomene inkluderer skjelving, muskelstivhet og treghet. Det kan også ha ikke-motoriske symptomer, som søvnforstyrrelser, depresjon, angst og tretthet.
Det er rundt 10 millioner mennesker over hele verden med Parkinson, og rundt 1 million bor i USA.
Mens sykdommen for det meste rammer etter fylte 50 år, er det en form som kalles tidlig debut av Parkinsons sykdom som utvikler seg hos yngre mennesker.
Sykdommen utvikler seg på grunn av ødeleggelse av nerveceller, eller nevroner, i en del av hjernen som styrer bevegelse. Cellene produserer et kjemikalie kalt dopamin som bærer meldinger mellom hjernen og resten av kroppen som er viktige for å kontrollere bevegelse.
Parkinsonisme er en generell betegnelse på tilstander som gir symptomer som ligner på Parkinsons, særlig treghet i bevegelse, eller bradykinesi, som er den “definerende funksjonen”. Parkinsons sykdom er den vanligste årsaken til parkinsonisme.
Fruktflue-modell av parkinsonisme
Studien startet med forskning på det humane genet PLA2GA6. Mutasjoner av genet er kjent for å forårsake parkinsonisme og andre lidelser som involverer tap av hjernevev.
Tidligere studier har vist at genet inneholder instruksjoner for å lage et enzym som kalles fosfolipase. Enzymet virker på fosfolipider, en gruppe fett som er kjent for å være viktige komponenter i nervesystemet, men bortsett fra dette, er ikke mye kjent om dem.
Å studere effekten av PLA2GA6 i celler brukte forskerne en fruktflue-modell av parkinsonisme som er laget ved å stille iPLA2-VIA, som er flueekvivalenten til det humane genet.
Fluer som manglet genet levde en tredjedel så lenge normale fluer, og cellene deres viste lignende egenskaper som humane celler med PLA2G6 mutasjoner.
Forskerne bekreftet også, i tråd med tidligere studier, at ungdommelige mutantfluer var sunne, men utviklet gradvis nevrodegenerasjon etter hvert som de ble eldre.
Mangler i nervesystemet
De fant også at mangel på genet hadde to andre effekter i fluene: de tok lenger tid å komme seg etter fysiske påvirkninger, og de viste også progressive problemer med visuell respons. Begge effektene antydet mangler i nervesystemet.
Da de undersøkte nevronene i øynene til de mutante fluene med elektronmikroskop, fant forskerne at membranene deres inneholdt unormale "inneslutninger", eller klumper, som ikke var til stede i de normale fluene.
De fant også flere andre abnormiteter, inkludert misdannede mitokondrier og unormalt store lysosomer. Mitokondrier er rom inne i celler som lager energi til cellen. Avvik i mitokondrier finnes ofte i Parkinsons sykdom.
Lysosomer er en annen type rom inne i celler som fungerer som resirkuleringssentre for utslitte cellematerialer, inkludert membraner.
Når man ser på disse resultatene samlet, indikerer de “at iPLA2-VIA genet er viktig for å opprettholde riktig membranstruktur og form, ”bemerker prof. Bellen.
Forskerne antok at fordi iPLA2-VIA genet gir instruksjoner for å lage enzymet som virker på fosfolipider, vil de finne problemer med fosfolipider i fluene uten genet. Dette vil da forklare resultatene.
Rollen til ceramider
Til sin overraskelse fant forskerne imidlertid ikke det de forventet. Fosfolipidene i de mutante fluene oppførte seg normalt.
Så de vendte oppmerksomheten mot andre lipider, og det var da de la merke til unormalt høye nivåer av ceramider i filene som manglet iPLA2-VIA gen.
De ga deretter noen av de mutante fluene medisiner som blokkerer ceramidproduksjon. Teamet fant at, sammenlignet med ubehandlede mutante fluer, hadde de behandlede mutante fluene ikke bare lavere nivåer av ceramider i cellene, men de viste også reduserte symptomer på nevrodegenerasjon og flere andre mangler i nervesystemet. Cellene deres hadde også færre abnormiteter i lysosomene.
Videre undersøkelse viste at problemet lå i utvinning og resirkulering av lipider i ceramider. En annen cellekomponent kalt retromer finner og trekker ut lipidene før de kommer inn i lysosomer for resirkulering og sender dem til membranene. Hvis lipidene ikke ekstraheres, blir de resirkulert for å produsere mer ceramid.
Hvis retromeren ikke fungerer som den skal, vil nivåene av ceramider øke, og forårsake stivhet i cellemembranene. Dette setter opp en ond syklus som ytterligere deaktiverer retromeren, noe som forårsaker en ytterligere økning i ceramidnivået. Til slutt forårsaker dette nevrodegenerasjon.
Andre lenker og alfa-synuclein
I en annen del av studien bekreftet teamet at de mutante fluene hadde lavere nivåer av retromerproteiner kalt VPS35 og VPS26. I normale fluer fester disse seg til iPLA2-VIA-protein og hjelper til med å stabilisere retromer-funksjonen.
Ytterligere tester viste at forbedring av retromerfunksjonen førte til reduksjon i manglene observert i de mutante fruktfluer som manglet iPLA2-VIA gen. "Interessant," bemerker prof. Bellen, "mutasjoner i Vps35 genet også forårsake Parkinsons sykdom. "
Forskerne replikerte funnene ved hjelp av laboratorie-dyrkede dyrehjerneceller. De fant også at høye nivåer av et protein som ofte finnes i hjernen i Parkinsons sykdom, kalt alfa-synuclein, også forårsaker dysfunksjon i retromeren, store lysosomer og stigninger i ceramidnivåer.
Forskerne antyder at funnene deres avslører en ny sammenheng mellom tidligere ukoblede trekk ved Parkinsons sykdom.
"Vi tror at arbeidet vårt er viktig fordi det peker på en potensiell mekanisme som fører til Parkinsonisme og kanskje Parkinsons sykdom."
Prof. Hugo J. Bellen
