Alzheimers: Hvordan vokser tau-floker?
Ny forskning i Tidsskrift for biologisk kjemi bryter ned prosessen der tau-floker vokser så lenge de gjør. Funnene kan føre til nye terapier som er rettet mot dannelsen av tau-aggregater i Alzheimers sykdom.
Et av kjennetegnene ved Alzheimers sykdom er de såkalte tau-tangles. Tau er et protein som finnes i aksonene til nervecellene.
Mer spesifikt hjelper tau til å danne mikrotubuli - essensielle strukturer som transporterer næringsstoffer i nerveceller.
I en sunn hjerne hjelper tau-proteinet at disse mikrotubuli forblir rette og sterke. Men i Alzheimers kollapser tau i aggregater som kalles floker. Når dette skjer, kan mikrotubuli ikke lenger opprettholde transporten av næringsstoffer og andre essensielle stoffer i nervecellene, noe som til slutt fører til celledød.
Hvor giftig og skadelig disse tau-tanglingene kan være, og hvor langt de kan spre seg, avhenger av lengden. Men inntil nå visste ikke forskere hvorfor noen taufletter er lengre enn andre i Alzheimers, eller hvordan disse aggregatene vokser så lenge i utgangspunktet.
Men nå har forskere ved Ohio State University i Columbus utviklet en matematisk modell som har hjulpet dem med å forklare hvilke biologiske prosesser som ligger bak dannelsen av tau-floker.
Den nye forskningen, utført av Carol Huseby, Jeff Kuret og Ralf Bundschuh, forklarer hvordan floker vokser og når forskjellige lengder.
Hvordan tau fibriller forlenger
Huseby og kollegaer startet med en grunnleggende to-trinns modell for tau-aggregering. Trinn ett består av to tau-proteiner som langsomt binder seg sammen, og trinn to involverer flere tau-molekyler som fester seg til de to proteinene.
Forskerne utvidet denne grunnleggende modellen til å omfatte flere måter taufibriller oppfører seg på. Forskere har tidligere beskrevet fibriller som “floker uflokte”.
Den endrede modellen forutsa at tau-proteinet ville brytes ned i flere korte fibriller. Forskerne visste imidlertid at tau-floker under mikroskopet avslører lange fibriller, ikke korte.
Så, i et forsøk på å forklare avviket mellom det modellen forutslo og den mikroskopiske virkeligheten, lurte forskerne på om kortere fibriller slo seg sammen for å danne lange fibriller, på samme måte som hårforlengelser.
Ytterligere eksperimenter der forskerne merket taufibriller med fluorescerende farger, avslørte at faktisk lange fibriller var sammensatt av kortere, forskjellige fargede fibriller som hadde sluttet seg i endene.
Så vidt forfatterne vet, viser disse funnene for første gang at taufibriller kan vokse i størrelse ved å tilsette mer enn bare et enkelt protein om gangen. Snarere kan kortere fibriller feste seg til hverandre, noe som forlenger en fibril raskere.
Studie medforfatter Kuret forklarer at funnene kan belyse hvordan tau floker - og implisitt selve sykdommen - kan spre seg fra en celle til en annen. Når en lang fibril er "brutt opp i små biter, kan de diffundere, noe som letter deres bevegelse fra celle til celle," sier han.
Videre, sier forskerne, hjelper funnene med å belyse hvordan taufibriller kan vokse til hundrevis av nanometer. Dessuten kan slik kunnskap føre til en ny klasse medikamenter, som kan hindre tau i å samle seg.
I fremtiden planlegger forskerne å endre sin modell for å gjøre rede for de mange nyansene som gjør tau-proteinet så komplisert. For eksempel brukte denne serien av eksperimenter bare en type tau, men det er seks isoformer av proteinet. Også kjemiske prosesser, slik som fosforylering, kan endre proteinets struktur ytterligere.
