Hvorfor blir noen brystkreft kreftresistente?
De fleste brystkreftformer er østrogenreseptor-positive, noe som betyr at signaler mottatt fra østrogen, et hormon, fremmer veksten av svulstene. For å forhindre at disse kreftformene sprer seg, blir østrogenhemmere vanligvis foreskrevet. Men hva skjer når svulster utvikler motstand mot behandling?
Studier antyder at "omtrent 70 prosent" av alle brystkreft er østrogenreseptor-positive (ER-positive).
Disse kreftformene blir vanligvis behandlet med medikamenter - som tamoxifen og fulvestrant - som enten senker nivåene av hormonet eller hemmer østrogenreseptorene for å forhindre at svulstene sprer seg. Dette er kjent som endokrin terapi.
Imidlertid utvikler rundt en tredjedel av menneskene som behandles med disse legemidlene motstand mot dem, noe som påvirker sjansene for å overleve negativt. Mekanismene som ligger til grunn for svulstenes motstand mot terapi er ikke godt forstått og utgjør for tiden en stor utfordring.
Nylig har imidlertid spesialister fra Dana-Farber Cancer Institute i Boston, MA, gjort betydelige fremskritt med å avdekke hva som skjer i kroppene til mennesker der endokrin terapi ikke fungerer.
Dr. Myles Brown - direktør for Center for Functional Cancer Epigenetics ved Institute - og hans kolleger undersøkte hvordan visse genmutasjoner gjør kreftceller mer elastiske, og letter metastase. Forskerne håper at deres funn etter hvert kan føre til mer effektive tilnærminger for pasienter som ikke responderer godt på tradisjonelle behandlinger.
Resultatene av teamets studie ble publisert i tidsskriftet Kreftcelle.
Mutasjonene som hindrer behandlingen
I en tidligere studie så Dr. Rinath Jeselsohn - som også ledet den nye forskningen - og tidligere team at mutasjoner av østrogenreseptorgenet i kreftceller i stor grad var ansvarlige for kreftens motstand mot behandling.
Ved den anledningen observerte forskerne disse mutasjonene i de metastaserende svulstene hos kvinner som hadde fått endokrin terapi og ikke hadde svart på det.
Etter denne oppdagelsen analyserte Dr. Jeselsohn og hennes kolleger disse mutasjonene ved hjelp av laboratoriemodeller av ER-positiv brystkreft, og bemerket at de støttet kreftens motstand mot legemidlene tamoxifen og fulvestrant.
Den nye studien avdekket flere mekanismer som forskere ikke hadde vært klar over tidligere.
Foruten å gjøre det mulig for svulstene å tilpasse seg østrogenmangel, var de genetiske mutasjonene også ansvarlige for å aktivere gener som ville tillate kreftsvulstene å spre seg ytterligere.
Slike mutasjoner - som tillater gener å få overraskende og nye funksjoner - blir referert til som neomorfe mutasjoner.
Derfor er effekten av de genetiske mutasjonene todelt, slik at kreftsvulsten kan gjennomføre to forskjellige "angrepslinjer" samtidig.
"[E] ven, selv om legemiddelterapiene velger svulster som kan vokse uten østrogen," forklarer Dr. Brown, "gir mutasjonene også tumoren en metastatisk fordel."
Kombinert terapi for resistente kreftformer
Når de først har notert seg effekten av mutasjoner på brystkrefttumorer, vendte Dr. Brown og hans kolleger seg til moderne genredigeringsverktøy - nemlig CRISPR-Cas9 - for å finne nøyaktig hvilke gener som var kjernen i østrogenreseptorrelaterte endringer.
Dette avslørte at spesielt ett gen, kalt CDK7, kan være godt egnet som et mål for nye kreftbehandlinger. Dette genet koder normalt enzymet syklinavhengig kinase 7.
Dr. Brown og teamet tok spesiell interesse for potensialet til dette genet som et mål siden eksisterende forskning allerede har funnet måter å blokkere uttrykket av CDK7.
Nathanael Gray, også fra Dana-Farber Cancer Institute, eksperimenterte med en hemmer for CDK7 for noen år siden. Denne eksperimentelle hemmeren kalles THZ1, og den viste potensial som et hjelpemiddel for stoffet fulvestrant.
Kombinasjonen av fulvestrant og THZ1 var effektiv både i cellekulturer av ER-positiv brystkreft og i dyremodeller av sykdommen, noe som reduserte tumorveksten betydelig.
Dr. Brown og kollegene hans mener at ved å sette to og to sammen, som det var, gjennom de kombinerte funnene fra alle disse studiene ledet av Dana-Farber Cancer Institute, kan spesialister være i stand til å utvikle effektive behandlinger for ER-positive brystkreft. som ikke svarer på endokrin terapi alene.
"Disse resultatene støtter potensialet i denne kombinasjonen som en terapeutisk strategi for å overvinne endokrin motstand forårsaket av ER-mutanter," foreslår forskerne.
Dr. Jeselsohn og hennes kolleger prøver for tiden å utvikle passende CDK7-hemmere, og de "håper å teste disse legemidlene og utvikle en klinisk studie for pasienter med ER-positiv metastatisk brystkreft."
