Revmatoid artritt: Forskere stopper vevskader
Personer med revmatoid artritt har en defekt mekanisme i immunforsvaret. Å reparere det kan stoppe betennelse og vevskade som sykdommen påfører synovialvevet som strekker og beskytter leddene.
Dette var konklusjonene som forskere ved Stanford University School of Medicine i California kom til etter å ha demonstrert hvordan en eksperimentell forbindelse var i stand til å reparere den defekte mekanismen i en musemodell for revmatoid artritt (RA).
En studie som nå vises i tidsskriftet Naturimmunologi rapporterer hvordan forskere identifiserte feilen i hjelper-T-celler i immunsystemet og hvordan det endrer deres oppførsel.
Prof. Cornelia M. Weyand, som er sjef for immunologi og revmatologi, er seniorforfatter av studien.
Hun og kollegene forklarer at når de defekte hjelper-T-cellene kommer inn i synovialt vev, tilkaller de aggressive immunceller og utløser betennelse og ødeleggelse av normale synovialceller.
De kjørte tester på mus med transplantater av humant synovialt vev som hadde blitt betent etter injeksjoner av hjelper-T-celler fra mennesker med RA.
Den eksperimentelle forbindelsen stengte den defekte mekanismen i de menneskelige hjelper-T-celler og reduserte deres inflammatoriske effekter hos musene.
Teamet håper å starte humane kliniske studier av forbindelsen eller et av dets derivater snart.
Revmatoid artritt og immunforsvaret
RA er en sykdom som forårsaker hevelse, stivhet og smerter i leddene. Andre symptomer inkluderer kvalme, tretthet og sporadisk feber.
Sykdommen rammer rundt 1 av 100 personer. Selv om det kan slå i alle aldre, er det mer vanlig hos eldre mennesker. Det er også mer sannsynlig at kvinner utvikler det enn menn.
Eksperter er ikke helt sikre på hva som forårsaker RA. De har imidlertid konkludert med at det er en autoimmun sykdom, der immunforsvaret angriper sunt vev på samme måte som det angriper sykdomsbakterier og virus.
I RA angriper immunsystemet gjentatte ganger synovia, som er den myke foringen i leddene som hindrer bein fra å gnage hverandre.
Ødeleggelse av synovia forekommer også ved artrose. I dette tilfellet oppstår imidlertid skaden fra slitasje som følger med aldring.
Betennelsen som oppstår i RA kan også skade andre deler av kroppen. Det kan for eksempel doble risikoen for hjertesykdom.
Prof. Weyand bemerker at mens eksisterende medisiner kan lindre symptomene på RA, retter de ikke opp de immaterielle cellene.
Hun og hennes kolleger lærte at defekte hjelper-T-celler omdirigerer deres indre celleressurser fra å lage energi til å produsere "en hær av inflammatoriske avkom".
"Denne cellulære hæren," forklarer prof. Weyand, "går ut av lymfeknuter, tar seg til synovialt vev, tar bolig der og gir den inflammatoriske skaden som er kjennetegnet ved revmatoid artritt."
Feil celler avleder bruk av glukose
Den nylige studien bygger på tidligere arbeid der teamet observerte visse forskjeller i hjelper-T-celler hos friske mennesker og hos de med RA.
For eksempel la de merke til at i RA har hjelper-T-celler lave nivåer av ATP, som er et molekyl som alle celleprosesser bruker som energienheter.
Til tross for at de har lave nivåer av ATP, sender de avvikende cellene imidlertid glukose for å lage nye cellematerialer i stedet for å produsere mer ATP. Å lage nye cellematerialer forårsaker bare ytterligere skade.
Hos friske mennesker oppfører hjelper-T-celler seg ikke slik. Dette er fordi når de oppdager lave nivåer av ATP, avleder de glukose mot å lage mer ATP.
Mekanismen som hjelper T-celler til å føle lav ATP, er avhengig av et molekyl som heter AMPK, som overvåker forholdet mellom ATP og to av hovedproduktene det brytes ned i.
Når forholdet mellom ATP og disse nedbrytningsproduktene faller under et visst nivå, utløser AMPK en bryter som avleder glukose fra å lage cellematerialer til å lage ATP-drivstoff.
"Når huset ditt er kaldt," forklarer prof. Weyand, "må du kaste stokkene dine i peisen din, og ikke bruke dem til å bygge et nytt hus i hagen din."
Årsaken bak manglende overvåking av ATP
I den nylige studien avdekket professor Weyand og hennes team årsaken til at AMPK ikke klarer å overvåke ATP riktig i hjelper-T-celler hos mennesker som har RA.
De identifiserte mekanismen som aktiverer AMPK. Mekanismen, som må finne sted på overflaten av lysosomer, involverer en liten gruppe kjemikalier som fester seg til AMPK.
Lysosomer er små sekker i celler som spiller flere forskjellige roller. I en rolle opptrer de som gjenvinnere av celleavfall. De kan også utføre flere andre oppgaver på grunn av en rekke reseptorer, enzymer, kanaler og forskjellige andre proteiner som de har på sine ytre membraner.
En av lysosomens roller er å la AMPK sette seg inn i et stort proteinkompleks på overflaten. Derfra kan AMPK deretter avlede glukose tilbake til å lage ATP i hjelper-T-celler som har falt under ATP-terskelen.
For den nye studien sammenlignet prof. Weyand og hennes team hjelper-T-celler fra 155 personer med RA og samme antall friske mennesker. De sammenlignet dem også med celler fra individer med andre typer autoimmun sykdom.
De fant at hjelper-T-celler fra mennesker med RA, de med god helse og de med andre autoimmune sykdommer hadde samme mengde AMPK.
Forskjellen var imidlertid at AMPK-molekyler i reumatoid artritt-hjelper-T-celler forble inaktive og ikke dukket opp på overflatene av lysosomer.
AMPK-molekylene i disse prøvene med RA manglet også et tydelig trekk som var til stede i de sunne og andre autoimmune prøvene. De manglet molekyler av myristinsyre på bakenden.
Reparerer mekanismen
Forskerne fant at revmatoid artritt hjelper T-celler også inneholdt mye lavere nivåer av enzymet NMT1. Dette enzymet hjelper til å feste myristinsyre på bakenden av proteiner.
Ved nærmere etterforskning fant teamet at myristinsyren "haler" hjelper til med å feste AMPK til overflaten av lysosomer.
Da forskerne økte nivåene av NMT1 i revmatoid hjelper T-celler, fant de at cellene utskilt færre inflammatoriske molekyler.
Til slutt oppdaget teamet at den eksperimentelle forbindelsen A769662 kan aktivere AMPK selv når den ikke er festet til en lysosomoverflate.
Forbindelsen "reverserte" den inflammatoriske effekten av reumatoid artritt-hjelper T-celler i musemodellen. Det reduserte også tendensen til hjelper-T-celler til å "infiltrere og skade menneskelig synovialt vev i musene."
“Vi vet hvordan disse immuncellene gir næring til dårlig oppførsel. Og nå har vi vist at vi kan reversere denne oppførselen og få disse cellene til å oppføre seg som de skal. "
Prof. Cornelia M. Weyand
