Betennelse driver tau-skade i Alzheimers
Forskere har funnet en betennelsesmekanisme som ser ut til å spille en nøkkelrolle i dannelsen av giftige tau-proteiner som kjennetegner Alzheimers og andre hjernesykdommer.
Alzheimers sykdom er den vanligste årsaken til demens hos eldre voksne. Andre former inkluderer vaskulær, Lewy kropp og frontotemporal demens (FTD).
Estimater fra National Institute of Aging, som er en av National Institutes of Health (NIH), antyder at mer enn 5,5 millioner mennesker i USA har demens på grunn av Alzheimers sykdom.
Den nylig oppdagede mekanismen involverer et proteinkompleks kalt NLRP3 inflammasome.
Tidligere forskning hadde allerede identifisert det store molekylets viktige rolle i å utløse inflammatoriske stoffer fra dets plassering i immunceller i hjernen.
I den nye studien ledet forskere fra det tyske senteret for nevrodegenerative sykdommer (DZNE) og Universitetet i Bonn, begge i Tyskland, et internasjonalt teams undersøkelse av NLRP3-inflammatoren i Alzheimers sykdom og FTD.
De testet hjerneprøver etter døden fra mennesker med og uten FTD. De brukte også dyrkede hjerneceller og mus med karakteristiske hjernefunksjoner av Alzheimers og FTD.
Den ledende etterforskeren var Michael T. Heneka, professor ved Universitetet i Bonn og direktør for Institutt for nevrodegenerative sykdommer og gerontopsykiatri.
Prof. Heneka er også seniorforfatter av en fersk Natur papir om de nye funnene.
I denne studien beskriver han og kollegene hvordan tau-protein transformeres under påvirkning av betennelsesprosesser fra hjernens immunsystem.
En av funksjonene som tau-proteiner utfører i sunne hjerner, hjelper til med å stabilisere skjelettet til nervecellen eller nevronet.
Imidlertid gjennomgår tau-proteiner i Alzheimers og FTD kjemiske endringer som får dem til å komme vekk fra celleskjelettet og holde seg til hverandre i stedet. Uten mekanisk stabilitet går cellen til slutt til grunne.
Hyperfosforylering
Det som får tau-proteinene til å løsne seg fra cellestillasene og holde seg til hverandre, er en prosess som kalles hyperfosforylering som endrer den kjemiske sammensetningen og oppførselen til proteinmolekylene.
Fosforylering er en nøkkelregulator for proteinaktivitet i celler. Det innebærer tilsetning og fjerning av fosfat (PO4) grupper på proteinmolekylet.
Hyperfosforylering betyr at proteinmolekylet er mettet med tilsatte fosfat (PO4) grupper. I denne tilstanden kan proteinet oppføre seg på en helt annen måte enn normalt.
De nye funnene avslører at NLRP3-inflammatoren utløser enzymer som metter tau-proteinene med fosfat i den grad de løsner fra celleskjelettet og danner seg i klumper.
"Det ser ut til at inflammatoriske prosesser formidlet av inflammasome er av sentral betydning for de fleste, om ikke alle, nevrodegenerative sykdommer med tau-patologi," sier professor Heneka.
Teamet antyder at mekanismen er spesielt relevant for Alzheimers sykdom. Det er to kjennetegn ved Alzheimers sykdom: giftige plakk av beta-amyloidprotein som dannes mellom hjerneceller og floker av klumpet tauprotein som dannes inne i cellene.
I tillegg begynner beta-amyloidplakkene å danne seg i de tidlige stadiene av Alzheimers, før tau-proteinene begynner å klumpe seg.
Tidligere arbeid fra noen av teamet hadde allerede implisert NLRP3-inflammasomet som en promotor av akkumulering av beta-amyloider.
Manglende kobling mellom beta-amyloid og tau
Å bringe de to funnsettene sammen avslører at NLRP3-inflammatoren er en vanlig faktor i dannelsen av beta-amyloidplakk og tau-floker.
"Våre resultater støtter amyloid-kaskadehypotesen for utvikling av Alzheimers," forklarer professor Heneka.
"I følge denne hypotesen," fortsetter han, "fører tilførsler av [beta-amyloid] til slutt til utvikling av tau-patologi og dermed til celledød."
Han antyder at betennelsen er den "avgjørende manglende lenken" som bygger bro over sykdomsprosessene til beta-amyloid og tau. "Det passerer stafettpinnen, for å si det sånn," bemerker han.
Teamet ser for seg disse funnene som fører til nye måter å behandle Alzheimers og FTD ved å målrette tau-transformasjonsprosessen.
Prof. Heneka mener at det bør være mulig å utvikle medisiner som retter seg mot tau-patologi ved å endre immunresponsen.
“Med utviklingen av tau-patologi, reduseres mentale evner mer og mer. Derfor, hvis tau-patologi kunne være inneholdt, ville dette være et viktig skritt mot en bedre terapi. "
Prof. Michael T. Heneka
