Hvordan påvirker genetiske forskjeller risikoen for bipolar lidelse?
Ny innsikt fra en nylig studie av genetikk og biologi ved bipolar lidelse kan forbedre diagnosen og behandlingen av den svekkende tilstanden.
Så konkluderte forskerne ved Picower Institute for Learning and Memory ved Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Cambridge som utførte den nye forskningen.
I tidligere arbeider hadde de allerede vist at et protein kalt kandidatplasticitetsgen 2 (CPG2) hjelper til med å regulere styrken til synapser i hjernekretsene. Synapser er kontaktene der nerveceller, eller nevroner, videreformidler kjemiske signaler til hverandre.
I den nyere forskningen fant etterforskerne at hjernen til personer med bipolar lidelse inneholdt uvanlig lave nivåer av CPG2.
De koblet også spesifikke varianter i genet for CPG2 til dysfunksjon i synapser. Disse samme genetiske forskjellene forekommer hos mennesker med bipolar lidelse.
Teamet rapporterer funnene i et papir som nå inneholder i tidsskriftet Molekylærpsykiatri.
"Det er en sjelden situasjon," sier seniorforfatter Elly Nedivi, som er professor i avdelingene Biologi og hjerne- og kognitiv vitenskap ved MIT, "hvor folk har vært i stand til å koble mutasjoner genetisk assosiert med økt risiko for en psykisk lidelse til den underliggende cellulære dysfunksjonen. ”
"For bipolar lidelse kan dette være den eneste," legger hun til.
Hun og hennes kolleger antyder ikke at genvariantene de avdekket faktisk forårsaker bipolar lidelse.
Det de foreslår, er imidlertid at å ha de spesifikke genetiske forskjellene kan gjøre folk mer utsatt for bipolar lidelse.
I laboratoriemodeller, for eksempel, observerte de noen ganger synapsdysfunksjon med kombinerte snarere enn enkle varianter.
Bipolar og rolle CPG2 i synapser
I følge National Institute of Mental Health vil rundt 4,4 prosent av voksne i USA ha bipolar lidelse på et eller annet tidspunkt i livet.
Personer med bipolar lidelse opplever episoder av mani og depresjon som medfører ekstreme skift i humør, aktivitetsnivå og energi.
Episodene er mye mer alvorlige enn "oppturer og nedturer" som berører folk flest. De kan gjøre det veldig vanskelig å utføre daglige oppgaver, komme sammen med mennesker, studere og forfølge en karriere.
Bipolar lidelse er en viktig årsak til funksjonshemming og høye dødsrater ved selvmord. Legemidler fungerer ikke alltid, og ikke alle med bipolar vil oppleve fullstendig gjenoppretting mellom episodene.
Prof. Nedivi og hennes team har studert synapser i mange år.
De oppdaget at CPG2 påvirker synaptisk styrke ved å bidra til å regulere antall reseptorer for de kjemiske signalene som går mellom nevroner.
Lav CPG2 knyttet til bipolar lidelse
Genet som inneholder instruksjonene for å lage CPG2 er Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Protein 1 (SYNE1).
På å lære at studier hadde knyttet varianter i SYNE1 for å øke risikoen for bipolar lidelse, bestemte teamet seg for å undersøke den underliggende biologien i lys av sine egne funn om CPG2.
Forskerne begynte med å undersøke hjernevæv etter døden fra forskjellige hjernebanker.
Prøvene kom fra personer som hadde fått en diagnose av bipolar lidelse eller andre psykiatriske tilstander som deler noen av symptomene, for eksempel schizofreni eller alvorlig depresjon. De undersøkte også prøver fra personer som ikke hadde noen av disse tilstandene.
Undersøkelsene viste at bare hjernevev fra personer med bipolar lidelse inneholdt betydelig mindre CPG2.
De bipolare prøvene viste ikke lavere nivåer av andre proteiner som er kjent for å spille en rolle i synaptiske funksjoner: bare CPG2 var lavere.
"Våre funn," skriver forfatterne, "viser en spesifikk sammenheng mellom lave CPG2-nivåer og forekomst av [bipolar lidelse] som ikke deles med schizofreni eller pasienter med alvorlig depresjon."
Søk etter lenker til SYNE1 varianter
Forskerne brukte deretter dypsekvenseringsverktøy for å søke etter SYNE1 varianter i bipolare hjernevevsprøver som hadde vist reduserte nivåer av CPG2.
De fokuserte sin innsats på regionene i genet som kontrollerer CPG2-ekspresjon og derfor mengden som celler produserer.
I en egen øvelse søkte de også i genomiske arkiver for å identifisere varianter i CPG2-kodende regioner i SYNE1. Forskjeller i denne kodingen kan påvirke proteinets struktur og funksjon.
I eksperimenter med dyrkede nevroner undersøkte teamet deretter de cellulære effektene av begge typer varianter: de i CPG2-uttrykksendrende regionen av SYNE1 og de i den kodende regionen for proteinet.
Effekter fra enkeltvarianter og kombinerte varianter
Resultatene viste at noen uttrykksendrende genvarianter ikke hadde noen effekt på CPG2-nivået, mens andre endret det betydelig.
Teamet fant også to eksempler på sammenkoblede varianter som reduserte CPG2-uttrykk, men som ikke hadde noen effekt som enkeltvarianter.
Det var også en rekke resultater i eksperimentene med proteinkodende varianter. Disse ble identifisert SYNE1 forskjeller som endret strukturen eller funksjonen til CPG2 på bestemte måter.
For eksempel en SYNE1 variant reduserte CPG2s evne til å feste seg til "spines" som inneholder eksitatoriske synapser, mens en annen svekket resirkuleringen av reseptorer i synapsene.
Resultatene avslører hvor spesifikk SYNE1 Forskjeller som forekommer hos personer med bipolar lidelse kan forstyrre funksjonen til et protein som spiller en nøkkelrolle i forbindelsene i hjernekretsene.
Videre forskning er nå nødvendig for å avgjøre hvordan bipolar lidelse kan utvikle seg fra slike mobilforstyrrelser.
Prof. Nedivi og teamet hennes planlegger å undersøke effekten av noen av variantene på atferd hos dyr. De vil også se nærmere på noen av de forstyrrede celleprosessene og hvordan de kan fikse dem.
Ved siden av disse studiene vil de fortsette å undersøke menneskelige prøver for å finne ut mer om de spesifikke genvariantene og deres koblinger til risikoen og utviklingen av bipolar lidelse.
