Eksperimentelt medikament retter seg mot prostatakreftens største svakhet
Et betydelig antall menn i USA og over hele verden står overfor en diagnose av prostatakreft, og i noen tilfeller er tilbakevendende svulster så spenstige at de ikke svarer på behandlingen. Ny forskning kan ha funnet ut hvorfor og potensielt hvordan man kan ødelegge disse vanskelige svulstene.
National Cancer Institute (NCI) anslår at 164690 mennesker vil få diagnosen prostatakreft i 2018.
De antyder at mer enn 11 prosent av mennene vil få denne diagnosen på et tidspunkt i løpet av livet.
Behandlinger for prostatakreft kan omfatte strålebehandling, hormonbehandling og cellegift.
Men dessverre, i mange tilfeller, svulster som går igjen etter den første behandlingen, reagerer stort sett ikke på behandlingen.
I en milepælstudie har forskere fra University of California, San Francisco (UCSF) ikke bare pekt på faktorene som gjør at noen prostatakreft er så spenstige, men de har også identifisert et eksperimentelt medikament som kan nøytralisere disse forsvarene og eliminere svulstene.
"Vi har lært," sier seniorforfatter forfatter Davide Ruggero, "at kreftceller blir" avhengige "av proteinsyntese for å øke deres behov for høyhastighetsvekst, men denne avhengigheten er også en forpliktelse: for mye proteinsyntese kan bli giftig. ”
"Vi har oppdaget de molekylære begrensningene som lar kreftceller holde avhengigheten under kontroll, og viste at hvis vi fjerner disse begrensningene, brenner de raskt ut under presset fra deres egen grådighet etter protein."
Forskernes funn ble publisert i tidsskriftet Science Translational Medicine.
Aggressive former styrer proteinsyntese
Tidligere forskning ledet av Ruggero og andre forskere avslørte at mange typer kreftformer er "hekta" på proteiner - de inneholder genetiske mutasjoner som oppmuntrer til en høy proteinsyntese. Dette overskuddet, forklarer forskeren, kan faktisk utløse prosessen med celledød.
Dette er en del av den cellulære stressresponsen, som omfatter alle endringer som oppstår i en celle som et resultat av eksponering for stressfaktorer i dens nærmeste miljø.
Det samme ser imidlertid ikke ut til å være tilfelle i tilfelle elastiske prostatakreftceller. Disse, forklarer Ruggero og teamet, inneholder ofte ikke en, men flere genetiske mutasjoner som driver en økt proteinproduksjon.
Likevel, i motsetning til alle forventninger, utløser ikke dette celledød i prostatakrefttumorer. Så forskerne spurte: hvordan beskytter disse kreftformene sin egen integritet, og hvordan kan vi forstyrre den forsvarsmekanismen?
For å svare på dette spørsmålet, jobbet forskerne med mus som hadde blitt genetisk konstruert for å utvikle prostatakreft - spesielt tumorer som presenterte et par genetiske mutasjoner som ble funnet hos nesten halvparten av alle personer med behandlingsresistent prostatakreft.
Disse mutasjonene fremmer overekspresjon av MYC-onkogenet (som fremmer vekst av kreft) og hemmer ekspresjonen av genet PTEN (som har vært knyttet til tumorundertrykkelse).
Men til teamets overraskelse hadde prostatakreft som presenterte disse mutasjonene også lavere nivåer av proteinsyntese - i motsetning til mindre aggressive typer kreft, som bare presenterte en mutasjon.
"Jeg brukte 6 måneder på å prøve å forstå om dette faktisk skjedde, fordi det overhode ikke var det vi forventet," innrømmer studieforfatter Crystal Conn.
Eksperimentelt hjernemedisin viser seg å være effektivt
Det Conn til slutt forstod, var at mutasjonsparene som styrte uttrykket av MYC og PTEN, når de ble satt sammen, også aktiverte noe som ble kalt “den utfoldede proteinresponsen” på mobilnivå.
Denne responsen gjør at kreftcellene kan bli resistente mot cellulært stress ved å senke nivåene av proteinsyntese. Det gjør det ved å gjøre et protein kalt eIF2a, som hjelper til med å lette proteinproduksjon, til en annen type protein som kalles P-eIF2a. Dette har motsatt effekt: å nedregulere syntesen.
Ytterligere analyser utført på humane prostatakrefttumorer avslørte at høye nivåer av P-eIF2a var en sterk prediktor for negative helseresultater hos pasienter med elastiske kreftformer.
Så forskerne bestemte seg for å gå videre og teste om blokkering av P-eIF2a-produksjon ville endre kreftcellenes respons på cellulært stress og gjøre dem sårbare for celledød.
De samarbeidet med Peter Walter, også fra UCSF, hvis eget forskerteam fant at et molekyl referert til som den integrerte stressresponsinhibitoren (ISRIB) kan reversere effekten av P-eIF2a.
ISRIB hadde ikke tidligere blitt ansett som et nyttig verktøy i kreftbehandling. I stedet brukte Walter og hans laboratorium det som et medikament som kunne reversere virkningen av alvorlig hjerneskade hos gnagere.
Mekanismen ved hvilken den gjør dette, er imidlertid sannsynligvis ved å oppregulere proteinsyntese i berørte nevroner.
‘Vakker vitenskapelig arbeid’
I den nye studien administrerte Conn og hennes team ISRIB til mus med prostatakreft. De testet det også på humane prostatakreftcellelinjer in vitro.
Resultatene var lovende; molekylet restaurerte en høy proteinsyntese i aggressiv kreft med kombinerte genetiske mutasjoner, og utsatte dem for vedvarende cellulær stress og utløste apoptose, eller celledød.
Forskerne så også at ISRIB ikke påvirket sunne celler rundt kreftvevet.
Teamet utførte deretter noen eksperimenter på mus som mottok transplantasjoner av humant prostatakreftvev - en prosess kjent som "pasientavledede xenotransplantater."
De fant at dyrene som mottok prøver av aggressive svulster - med MYC / PTEN-mutasjonene - reagerte veldig bra på ISRIB, og svulstene deres krympet drastisk.
Mus som mottok mindre aggressive prostatakreft-svulstransplantater, opplevde bare en midlertidig bremsing av svulstveksten.
"Sammen viser disse eksperimentene at blokkering av P-eIF2a-signalering med ISRIB både bremser svulstprogresjonen og også dreper cellene som allerede har utviklet seg eller metastasert for å bli mer aggressive," forklarer Conn.
Og medforfatter Peter Carroll legger til: "Dette er vakkert vitenskapelig arbeid som kan føre til presserende behov for nye behandlingsstrategier for menn med svært avansert prostatakreft."
