Dette legemidlet klarte ikke å behandle kreft, men det kunne forbedre demens
Demens - en paraplybetegnelse for forskjellige nevrodegenerative tilstander som involverer hukommelsestap og andre former for kognitiv svikt - er vanskelig å behandle fordi årsakene forblir ukjente. Forskere gjør imidlertid omhyggelige fremskritt.
Dr. Kenneth Kosik, Harriman professor i nevrovitenskap ved University of California (UC), Santa Barbara, ledet nylig et team av eksperter som fokuserte på å bruke et kjent legemiddel til å behandle den giftige opphopningen av et protein kalt “tau” i hjernen. .
Vanligvis spiller tau-proteiner en rolle i stabiliseringen av mikrotubuli. Dette er elementer av aksoner, "stilkene" som knytter nevroner (hjerneceller) sammen og lar dem kommunisere.
Man kan "tenke på [tau-proteiner] som båndene på jernbanespor som holder mikrotubuli-sporene sammen," forklarer Dr. Kosik.
Imidlertid, kanskje som et resultat av en mutasjon, tau-proteiner noen ganger feilfoldes, noe som betyr at de blir klissete og dårlig oppløselige, "tetter" opp forbindelsene mellom hjernecellene.
Disse endringene samsvarer med utviklingen av en form for demens som kalles "frontotemporal demens", som påvirker hjernens temporale og frontale lober, noe som resulterer i nedsatt følelsesmessig uttrykk, oppførsel og beslutningsevne.
“Pasienter viser i utgangspunktet ikke så mange, om noen, minneproblemer i denne tilstanden. De har en tendens til å vise flere psykiatriske problemer, ofte med impulsive personligheter der de viser upassende oppførsel, ”bemerker Dr. Kosik.
En ny vei for demensbehandling
I den nåværende studien samlet Dr. Kosiks team prøver av hudceller fra individer som hadde muterte former for tau. I laboratoriet konverterte forskerne disse prøvene cellene til stamceller og deretter til nerveceller slik at de kunne spore hva slags genetisk mutasjon som kan påvirke tau.
Resultatene, som forskerne rapporterer i tidsskriftet Science Translational Medicine, indikerte at tre gener presenterte dysreguleringer i tau-mutasjoner.
Av disse tre genene fokuserte teamet imidlertid på en - RASD2 - som driver aktiviteten til energiproduserende molekyler kalt GTPaser.
"Folk hadde allerede snakket om dette genet som muligens involvert i Huntingtons sykdom, som er en annen nevrodegenerativ sykdom," forklarer Dr. Kosik og la til at RASD2 og et annet lignende gen som heter RAS har vakt mye oppmerksomhet fra forskere fordi de ser ut til å være lydhøre overfor medisiner.
"Det er medisiner eller potensielle medikamenter eller små molekyler som er der ute som kan påvirke nivåene av dette genet," bemerker Dr. Kosik.
Mens du studerer RASD2, ble forskerne fascinert av en GTPase kalt RHES, som dette genet koder for. Imidlertid, mens RHESs aktivitet som protein er det vanlige fokuset for studier, var teamet interessert i andre aspekter av denne GTPasen.
"Det vi endte med å fokusere på var det faktum at dette proteinet og alle familiemedlemmer er festet til cellemembranen på en veldig interessant måte," sier Dr. Kosik.
RHES, forklarer han, fester seg til innsiden av cellemembraner gjennom en karbonkjede kjent som en "farnesylgruppe." Forskere refererer til vedleggsprosessen som "farnesylering."
Arbeider med et eksisterende legemiddel
"Det er et enzym kalt farnesyltransferase som tar dette proteinet, RHES, og fester det til membranen, og vi bestemte oss for å fokusere på den reaksjonen," sier Dr. Kosik, og innrømmer at "[jeg] var ikke noe av et hopp til gå i retning. ”
Tidligere forskning på farnesyltransferase har fokusert på å forstyrre farnesylering, og antar at denne handlingen kan bidra til å behandle kreftsvulster. Faktisk, "[det viser seg ikke at medisinene i denne kategorien, kalt farnesyltransferasehemmere, er testet hos mennesker," påpeker Dr. Kosik.
Han bemerker at disse stoffene er "trygge", selv om "de ikke virket i kreft." Kunne farnesyltransferasehemmere fungere som en demensbehandling skjønt? Det er det UC Santa Barbara-forskerne satte seg for å bestemme.
De testet et legemiddel som hadde mislyktes som kreftbehandling - Lonafarnib - i musemodeller av demens, og dette forsøket var lovende. Musene som presenterte uberegnelig oppførsel etter 10 uker, oppførte seg normalt etter 20 uker.
Da de skannet hjernen til gnagere, fant forskerne at stoffet hadde stoppet betennelse og vevsskader i hjernen. Det hadde også redusert antall tau-tangles sterkt - disse klissete oppbyggingene var faktisk alt annet enn borte i hippocampus, regionen i hjernen som spiller den mest betydningsfulle rollen i minnet.
“Legemidlet er veldig interessant. Det ser ut til å ha en selektiv effekt på bare de former for tau som er disponert for å danne de nevrofibrillære sammenflettene, ”bemerker Dr. Kosik.
Lovende, men foreløpig utenfor grenser
For å sikre at Lonafarnib handlet ved å angripe farnesylert RHES, så forskerne på et annet sett med musemodeller av demens der de aktiverte et gen som blokkerer RHES-produksjon.
I dette tilfellet ble musenes oppførsel forbedret på samme måte som den hadde med Lonafarnib-behandling, noe som beviser at stoffets virkning på farnesylert RHES er ansvarlig for fordelene.
“Dette får oss til å begynne å tenke at selv om stoffet faktisk er en generell farnesyltransferasehemmer, er en måte det faktisk fungerer på å spesifikt målrette farnesyleringen av RHES. Og heldigvis er de andre farnesylhemmelsene som det også gjør, ikke giftige. "
Dr. Kenneth Kosik
Nå er UC Santa Barbara-forskerne interessert i å ta forskningen til neste trinn og ser på å organisere de første kliniske forsøkene med frivillige mennesker.
Det første trinnet herfra, forklarer teamet, ville være å sikre at stoffet kan trenge gjennom den menneskelige hjerne og nå sitt mål: farnesylert RHES i nevroner.
Forskerne står imidlertid allerede overfor et stort hinder fordi produsentene av Lonafarnib for tiden tester legemidlet for en annen indikasjon, nemlig som en behandling for en genetisk lidelse som kalles progeria.
Dermed er Lonafarnib utenfor grensene til resultatene av denne rettssaken kommer inn og stoffet får godkjenning. "Det er en stor utfordring," innrømmer Dr. Kosik.
