'Spontan kjemi' kan føre til Alzheimers
Til tross for flere tiårs forskning har Alzheimers sykdom fortsatt mange mysterier. En nylig studie spurte om spontane endringer i proteinkjemien kan bidra til å forklare de nevrologiske kjennetegnene ved Alzheimers.
Alzheimers sykdom er den vanligste formen for demens; det berører for tiden anslagsvis 5,5 millioner mennesker i USA.
Slik det ser ut, er det ingen kur, og forskere prøver fortsatt å ta tak i hva som får Alzheimers til å krysse av.
Hovedfokuset for medisinsk forskning har vært plaketter og floker, de proteinbaserte markørene for Alzheimers hjerne.
Et nylig papir, publisert i ACS Central Science, spør om disse funksjonene kan oppstå på grunn av det de refererer til som "spontan kjemi."
Plakk og floker
Plakk består av et protein som kalles beta-amyloid. Vanligvis fjernes dette proteinet av celler, men i Alzheimers hjerne klistrer det seg sammen i klumper mellom nervecellene.
Et protein kalt tau danner nevrofibrillære floker, som utvikler seg i hjerneceller. Tau er assosiert med mikrotubuli, som er lange, tynne, rørformede strukturer som gir støtte til cellen.
I Alzheimers endres tau, og mikrotubuli kan ikke danne seg riktig; i stedet danner de vridde filamenter.
Til tross for en relativt god forståelse av proteinmarkørene til Alzheimers, er det fortsatt ikke klart hvorfor de utvikler seg.
Som professor Ryan R. Julian, lederforsker av den aktuelle studien, forklarer: "Den dominerende teorien, basert på beta-amyloidoppbygging, har eksistert i flere tiår, og dusinvis av kliniske studier basert på den teorien har blitt forsøkt, men alle har mislyktes. ”
Lysosomal lagring
Selv om plaketter og floker nesten er kjent, er et annet aspekt av Alzheimers sykdom mindre kjent: lysosomal lagring.
Lysosomer, som finnes i celler, er i det vesentlige poser med enzymer. De fungerer som et cellulært avfallssystem ved å hugge opp gamle eller ødelagte proteiner og sende komponentene til resirkulering.
Noen ganger mislykkes lysosomer - hvis genetiske mutasjoner forstyrrer konstruksjonen av noen av deres enzymer, produserer det lysosomale lagringssykdommer.
Under disse sjeldne forholdene kommer proteiner inn i lysosomene for å brytes ned, men fordi det relevante enzymet er defekt eller ikke-eksisterende, blir proteinene rett og slett satt inne i lysosomet, og forhindrer at det fungerer. Cellen noterer denne feilen og skaper et nytt lysosom. Hvis den også mislykkes, gjentas prosessen.
Over tid blir cellen fylt med defekte lysosomer og dør. Hvis dette skjer i nevroner - som ikke deler seg - når de dør, blir de ikke erstattet.
"Hjernen til mennesker som har lysosomal lagringsforstyrrelse [...] og hjernen til mennesker som har Alzheimers sykdom er like, når det gjelder lysosomal lagring."
Prof. Ryan R. Julian
Ifølge forfatterne av studien inkluderer disse likhetene "produktiv lagring av mislykkede lysosomale legemer, akkumulering av senile plakk og dannelse av nevrofibrillære floker."
De fortsetter, "Faktisk er skanning av elektronmikroskopibilder av lysosomal lagring (i nevroner) praktisk talt skille mellom de to sykdommene."
Subtil, spontan kjemi
Forskerne, fra University of California, Riverside, mener at beta-amyloid og tau gjennomgår kjemiske endringer som forhindrer lysosomer i å bryte dem ned; spesifikt gjennomgår de isomerisering eller epimerisering.
I begge disse kjemiske endringene, som kan oppstå spontant, endres aminosyrene som utgjør proteinene.
Endringene er subtile, men de er nok til å forhindre at svært spesifikke enzymer bryter dem ned. Prof. Julian forklarer at det er "som å prøve å plassere en venstrehanske på høyre hånd."
Spontane kjemiske endringer er mest sannsynlig i langlivede proteiner, som de som er involvert i Alzheimers.
Selv om forskere vet at beta-amyloid og tau opplever disse endringene, ifølge prof. Julian, "Ingen har noen gang sett på om disse modifikasjonene kan forhindre lysosomene i å være i stand til å bryte ned proteinene."
Det er viktig at lysosomal lagring skjer før dannelsen av plakk, som forfatterne mener antyder at lysosom dysfunksjon kan spille en årsaksrolle.
Isomerer og epimerer
Ved hjelp av massespektrometri og væskekromatografi demonstrerte forskerne at isomeriserte eller epimeriserte versjoner av beta-amyloid og tau, som spådd, ikke ble brutt ned av lysosomale enzymer.
De kjørte også tester i lysosomene til levende museceller. Nok en gang var de kjemisk endrede proteinene ugjennomtrengelig for lysosomene 'enzymatiske krefter.
“Langlivede proteiner blir mer problematiske når vi eldes og kan redegjøre for den lysosomale lagringen som sees i Alzheimers […]. Hvis vi har rett, vil det åpne nye veier for behandling og forebygging av denne sykdommen. ”
Prof. Ryan R. Julian
Forfatterne håper at denne friske tilnærmingen en dag kan generere en ny bølge av Alzheimers medisiner.
Prof. Julian mener at lysosomal lagring kan forhindres ved å resirkulere proteinene "slik at de ikke sitter lenge nok til å gjennomgå disse kjemiske modifikasjonene. For øyeblikket er det ikke tilgjengelige medisiner for å stimulere denne resirkuleringen. ”
Denne studien gir ny innsikt i hvordan og hvorfor Alzheimers sykdom kan begynne. Men fordi dette er første gang en studie har undersøkt lysosomalagring og spontane kjemiske endringer i tau og beta-amyloid, vil det ta litt tid før det fører til en effektiv intervensjon.
