Selvdestruksjonssystem i TB-bakterier kan føre til 'perfekt medikament'
Ny forskning utforsker strukturen til en naturlig selvdestruktiv mekanisme som finnes i bakterien som forårsaker tuberkulose hos mennesker. Å utnytte denne mekanismen ved hjelp av disse nye funnene kan snart føre til bedre behandlinger.
I USA skjedde det mer enn 9000 tilfeller av tuberkulose (TB) i 2017.
Selv om USA har en av de laveste TB-hastighetene over hele verden, er sykdommen fortsatt en av de 10 viktigste dødsårsakene over hele verden.
Verdens helseorganisasjon (WHO) anslår faktisk at omtrent 10 millioner mennesker hadde tuberkulose i 2017, og at 1,6 millioner mennesker døde som et resultat.
I et forsøk på å utvikle mer effektive medisiner mot TB, satte et internasjonalt forskerteam seg for å undersøke et toksin-antitoksinsystem som TB-bakterien naturlig inneholder.
Forskerne - ledet av Annabel Parret, fra European Molecular Biology Laboratory i Hamburg, Tyskland - forklarer deres innsats og detaljerer funnene i tidsskriftet Molecular Cell.
Studerer ‘toxin-antitoxin’ systemet
Som Parret og hennes team forklarer i papiret, har bakterieceller ofte et toksin-antitoksinsystem som spiller en viktig rolle i hvordan bakteriene reagerer og tilpasser seg stressforhold. Slike forhold inkluderer sult eller behandling med antibiotika.
Systemet består av et giftig protein og "en toksin-nøytraliserende" motgift "eller antitoksin." Under normale forhold blokkerer antitoksinet aktiviteten til toksinet. Imidlertid bryter antitoksinet raskt under stressende omstendigheter - for eksempel under antibiotikabehandling - og giftet aktiveres.
Genomet til Mycobacterium tuberculosis har rundt 80 grupper av gener. Av disse koder tre gener antitoksiner som er essensielle for bakteriens liv og gode funksjon.
Så, Parret og kolleger zoomet inn på giftstoffene som ville utfylle disse tre antitoksinkodende genene i håp om at de kunne "utnytte" dem "for utvikling av nye anti-TB-terapier."
Mer spesifikt hentet forskerne fra tidligere studier og valgte å fokusere på bare ett av disse tre toksin-antitoksinsystemene.
De valgte dette systemet fordi her er effekten av toksinet mye sterkere enn i andre systemer: Hvis "motgiften" ikke er til stede, dreper toksinet ganske enkelt TB-bakterien.
Så forskerne undersøkte strukturen til dette systemet. Som Parret forklarer, "Målet vårt var å se strukturen på [toksin-antitoksin] -systemet, slik at vi kunne prøve å forstå og til og med manipulere den."
Mot ‘det perfekte TB-medikamentet’
Forskerne fant at strukturen til dette systemet ser veldig ut som giftstoffer fra kolera og difteri. "Den ser ut som en diamant, og den er veldig stabil," sier studieforfatter Matthias Wilmanns.
Ved hjelp av en musemodell for TB-infeksjon og antibiotikabehandling studerte de oppførselen til toksin-antitoksinsystemet.
De avslørte at når toksinet skiller seg fra motgiften, blir det aktivt og begynner å "spise bort" NAD + -molekyler, som er cellulære metabolitter som er uunnværlige for cellens levetid.
Til slutt dreper den progressive nedbrytningen av molekylene alle bakteriecellene, en etter en. Forskerne håper å utnytte denne naturlige selvdestruksjonsmekanismen for å skape nye, mer effektive medisiner mot TB.
Faktisk, forklarer Parret, "Våre samarbeidspartnere i Toulouse var allerede i stand til å forlenge levetiden til mus infisert med TB ved å aktivere toksinet på en kontrollert måte."
“Hvis vi finner molekyler som kan forstyrre [toksin-antitoksin] -systemet - og dermed utløse celledød - hos TB-pasienter, ville det være det perfekte stoffet […]. Hvis vi lykkes, kan dette være en ny tilnærming for behandling av tuberkulose og andre smittsomme sykdommer. ”
Annabel Parret
