Forskere stopper kjøttetende sykdom hos mus
Bakterien som er den viktigste årsaken til nekrotiserende fasciitt, eller kjøttetende sykdom, forårsaker utbredt, dødelig infeksjon ved å få nervesystemet til å stoppe immunforsvaret fra å angripe det.
Et team som ble ledet av forskere fra Harvard Medical School i Boston, MA, gjorde den overraskende oppdagelsen mens de studerte den sykdomsfremmende taktikken til Streptococcus pyogenes hos mus med nekrotiserende fasciitt.
Du kan lese om studien i en artikkel som snart skal publiseres i tidsskriftet Celle, hvor forskerne også foreslår to potensielle behandlinger.
Skulle de lykkes i dyreforsøk, kan behandlingene være av enorm verdi når de inneholder "svært invasive bakterieinfeksjoner."
"Nekrotiserende fasciitt," forklarer seniorforfatter Isaac M. Chiu, som er assisterende professor i mikrobiologi og immunobiologi ved Harvard Medical School, "er en ødeleggende tilstand som fortsatt er ekstremt utfordrende å behandle og har en dødelighet som er uakseptabelt høy."
Kjøttetende sykdom
Kjøttetende sykdom er forårsaket av alvorlig bakteriell infeksjon i subkutant vev, vevet som ligger rett under huden og fascia, vevet som dekker organene som ligger inne i kroppen.
Sykdommen er svært sjelden; hvert år rammer det omtrent 200 000 mennesker over hele verden, som inkluderer rundt 1200 individer i USA.
Infeksjonen - som kan være forårsaket av flere typer bakterier - er ikke lett å diagnostisere, og den kan utvikle seg plutselig og spre seg raskt. Hvis det ikke behandles raskt, kan det resultere i "multippel organsvikt og død", som forekommer i rundt 30 prosent av tilfellene.
Etter en skade sender nervesystemet ett signal til hjernen og et annet til immunforsvaret. Det første signalet utløser smerteopplevelser, og det andre forteller immunforsvaret å holde tilbake.
Forskere antyder at nevroner, eller nerveceller, har denne evnen til å instruere immunforsvaret om å holde seg tilbake for å forhindre "overdistribusjon" av immunceller som kan forårsake skade på sunt vev.
Prof. Chiu ble interessert i hvordan dette nervesystemet og immunsysteminteraksjonen kan fungere i kjøttetende sykdom da han oppdaget at berørte pasienter ofte opplevde et for høyt nivå av smerte som oppstod før symptomene utviklet seg.
Kan det være at bakterien på en eller annen måte utnyttet denne naturlige dobbelte responsen på skade for å undertrykke immunforsvaret for sin egen fordel?
Bakterietoksin utløser immundemping
For å undersøke dette nærmere, utviklet han og kollegene en musemodell for kjøttetende sykdom ved å injisere dyrene med bakterien S. pyogenes prøvetatt fra infiserte mennesker.
Ved hjelp av musemodellen oppdaget de at et toksin produsert av bakterien - kjent som streptolysin S - var en utløser for smerte og den påfølgende dempingen av immunforsvaret.
I ytterligere tester injiserte de mus med bakterier som var genetisk konstruert slik at de ikke kunne produsere giftet. Selv om de ble smittet, viste musene ikke den vanlige smerten, og infeksjonen ble heller ikke invasiv.
Forskerne bekreftet rollen som streptolysin S ved å "omgjøre" den toksinproduserende evnen tilbake til de modifiserte bakteriene og deretter introdusere dem i de samme musene. Infeksjonen utviklet seg til en ”fullblåst” kjøttetende sykdom.
Teamet ga musene et antistoff som blokkerte giftet. Musenes smertesymptomer ble mye redusert, og bekreftet at bakteriell streptolysin S var utløseren.
Underliggende molekylære mekanismer
Forskerne utførte ytterligere eksperimenter der de utforsket de underliggende molekylære mekanismene for interaksjonen mellom nervesystemet og immunsystemet.
I disse oppdaget de at streptolysin S utløser nevroner for å sende et smertesignal til hjernen. Dette utløser også et nytt signal til immunforsvaret som får det til å utskille en nevrotransmitter, eller kjemisk messenger, kalt calcitonin-genrelatert peptid (CGRP), som deretter holder immunresponsen tilbake.
De fant også at CGRP gjør dette ved både å stoppe utsendelsen av nøytrofiler og ved å blokkere deres evne til å drepe bakterier på sårstedet.
"Effektivt," bemerker professor Chiu, "dette neuronale signalet stiller alarmsystemet som normalt ber kroppens infeksjonsjegere om å dempe infeksjonen."
Han fortsetter med å forklare at en slik respons er hensiktsmessig når et sår er rent og ikke smittet - du vil ikke at immunforsvaret kommer inn og betenner sunt vev i et forsøk på å håndtere en infeksjon som ikke er der.
Men strepbakterien utnytter dette og påkaller den samme strategien når såret er infisert, slik at sykdommen kan utvikle seg uhindret.
Pasienter i den tidlige fasen av nekrotiserende fasciitt føler ofte en enorm mengde smerte, men viser ikke symptomene som man kan forvente å følge den - som rødhet, hevelse og betennelse.
Prof. Chiu og kollegaer antyder imidlertid at dette er hva du forventer hvis av en eller annen grunn ikke nøytrofilene som forårsaker betennelsen og blir kvitt bakteriene, ble tilkalt.
To mulige måter å stoppe sykdommen på
Forskerne kjørte deretter et nytt sett med eksperimenter, hvor de introduserte bakteriene i to musegrupper: en der de hadde stoppet nervenes evne til å bære smertesignaler, og en annen som de ikke hadde.
Disse demonstrerte at blokkering av smertenervene forbedret kroppens kontroll av infeksjonen.
Ulike eksperimenter der mus ble injisert med botulinumneurotoksin A - en nerveblokker som er tilstede i ansikts anti-rynker kosmetiske behandlinger - viste at en slik tilnærming kan fungere som en behandling for kjøtt-spisesykdom.
Injeksjoner av nerveblokkering selv to dager etter at musene først ble smittet og allerede hadde sår som stoppet sykdommen og forårsaket mer vevskade.
Forskerne testet også en annen mulig måte å takle sykdommen på. De viste at CGRP-blokkere fjernet bremsene på immunsystemet ved å stoppe nervecellene fra å sende stoppsignalene. De stoppet også nekrotiserende fasciitt fra å spre seg hos mus.
"Våre funn avslører en overraskende ny rolle som nevroner i utviklingen av denne sykdommen og peker på lovende mottiltak som garanterer videre utforskning."
Prof. Isaac M. Chiu
