Eksperimentelt medikament kan behandle 'ufruktbare' kreftformer
Mange kreftformer er vanskelig å behandle fordi de deler en feil cellesignalvei som er veldig vanskelig å målrette mot. Kan et nytt eksperimentelt medikament på randen av menneskelige studier være det sårt tiltrengte gjennombruddet?
Cellesignalveien kalles RAS / MAPK og den påvirker mange cellefunksjoner inkludert vekst, divisjon og død. Rundt halvparten av alle krefttilfeller - i en rekke forskjellige vev - har defekter i denne veien.
Nå har forskere ved University of California, San Francisco (UCSF) og Revolution Medicines i Redwood City, CA, identifisert en ny tilnærming for å målrette RAS / MAPK-banen, som også kalles MAPK / ERK-banen.
I en studiepapir som nå er publisert i tidsskriftet Naturcellebiologi, beskriver de hvordan et eksperimentelt medikament effektivt "frakoblet" banen fra vekstsignaler som ankommer cellen.
Forbindelsen, som de kaller RMC-4550, reduserer kreftprogresjonen betydelig i laboratoriecellelinjer av kreft i bukspyttkjertel, lunge, hud og tykktarm, så vel som i humane lungesvulster som har blitt dyrket hos mus.
"RAS / MAPK," sier senior studieforfatter Dr. Trever G. Bivona, en klinisk onkolog med UCSF Health, "er en av de viktigste kreft signalveiene, men så langt har de fleste forsøk på å utvikle målrettede medisiner mot denne veien endt i feil. ”
Faktisk har søket etter medisiner som er rettet mot veien vist seg så utfordrende at noen forskere har sammenlignet det med en søken etter "Holy Grail" av kreftbehandling, bemerker han.
Kreft og celle signalering
Kreft oppstår når celler vokser unormalt og danner en masse kjent som en svulst. Svulsten kan forbli der den startet - det vil si forbli "in situ" - eller den kan bli invasiv og vokse til nærliggende organer og vev.
Celler kan også bryte vekk fra primær svulst, migrere gjennom blod og lymfekar og etablere sekundære svulster i andre deler av kroppen. Denne prosessen kalles metastase. Celler av metastaserende svulster bærer kjennetegnene til den primære svulsten.
Når svulstene vokser, forstyrrer de sunt vev og organer og til slutt truer deres evne til å opprettholde livet.
Endringer i gener og faktorene som påvirker deres atferd driver den komplekse kreftprosessen. Noen endringer "kartlegger signalveier" som påvirker vekst, deling, mobilitet og skjebne til celler.
RAS / MAPK er en slik vei, og den starter med et "oppstrøms" signal som kommer fra utsiden av cellen. Når det tilknyttede celleoverflateproteinet, eller reseptoren, oppdager signalet, vil det utløse et internt celleprotein kalt RAS.
RAS aktiverer deretter en serie molekylære reaksjoner som utløser andre proteiner, inkludert RAF, MEK og MAPK.
Veien er en kaskade av molekylære hendelser som styrer flere "nedstrøms" genetiske prosesser som fremmer vekst ved å slå gener på og av.
Mens dette pågår, holder en annen gruppe proteiner som kalles tumorundertrykkere, veien i sjakk slik at veksten ikke kommer ut av kontroll. NF1 er et slikt protein.
Målretting mot RAS / MAPK-stien
Kreft som involverer RAS / MAPK-banen, oppstår når varianter i ett eller flere av proteinene som er involvert, destabiliserer kaskaden av molekylære hendelser og får celler til å vokse ut av kontroll.
Disse variantene, eller "onkogene endringer", bemerker forfatterne, "driver veksten av et bredt spekter av kreft."
Det har ikke vært mye suksess med å utvikle medisiner som retter seg mot verken spesifikke defekter i selve RAS / MAPK-banen eller i resultatene derfra.
Noen grunner til dette inkluderer det faktum at defektene er vanskelige å målrette mot medikamenter, og at kreft raskt blir motstandsdyktig mot medisinene som fungerer og snart finner en alternativ rute gjennom banen.
I noen tid ble det antatt at kreftutsatte defekter i RAS / MAPK gjaldt ett eller flere av proteinene som fremmer for mye vekst.
Dr. Bivona forklarer imidlertid at mer nylig har forskere oppdaget at årsaken kan være at kreftutsatte mutasjoner gjør at noen av proteinene i kaskaden blir overfølsomme for vekstsignaler. Han sammenligner det med å "skru opp volumet" på hele banen.
Så, han og kollegene lurte på om å blokkere veien ved kilden kan være en bedre strategi for å stoppe kreftvekst. Dette er hva studien deres egentlig beviste.
Målretting mot SHP2 ‘frakobler’ stien
Arbeidet med Revolution Medicines - som medfinansierte studien og utviklet det eksperimentelle medikamentet - UCSF-teamet viste at de kunne stoppe veksten av flere kreftformer ved å målrette mot et enzym kalt SHP2.
SHP2 er et "stillasmolekyl" som spiller en nøkkelrolle ved starten av RAS / MAK-banen. Det gjør at reseptorproteinet kan utløse RAS.
Blokkering av SHP2 kobler effektivt ut veien fra eksterne vekstsignaler.
Forskerne testet effekten av RMC-4550 på dusinvis av kreftcellelinjer med forskjellige muterte proteiner antatt å være følsomme for eksterne vekstsignaler. Disse inkluderer klasse 3 BRAF-mutasjoner, visse KRAS-mutasjoner og mutasjoner som tømmer tumorundertrykkeren NF1.
De fant at lungekreft, tykktarm, bukspyttkjertel og melanom hudkreftceller som bærer disse mutasjonene reagerte på forbindelsen. Det reduserte kreftveksten i disse cellene, og i noen tilfeller drepte det til og med cellene.
Legemidlet stoppet eller krympet svulster hos mus
Til slutt testet de det eksperimentelle medikamentet i humane lungekrefttumorer som hadde blitt dyrket hos mus. De brukte fem forskjellige musemodeller av ikke-småcellet lungekreft.
Hver av lungekreftene hadde en av mutasjonene som teamet hadde identifisert i de tidligere cellelinjeeksperimentene.
Resultatene viste at forbindelsen enten stoppet tumorvekst eller fikk svulster til å krympe, og dyrene opplevde "minimale bivirkninger."
Det er planer om å gjennomføre menneskelige studier senere i år for å teste effekten og sikkerheten til en SHP2-hemmer kalt RMC-4630.
"For første gang tror vi at vi har en generell strategi som kan virke mot en delmengde av RAS / MAPK-drevet kreft."
Dr. Trever G. Bivona
