Hvordan lage og ødelegge metastaserende kreftceller

En ny studie har identifisert en måte å forstyrre kreftceller på og forhindre at de metastaserer. Nøkkelen ligger i å stenge cellens evne til å ta ut søpla.

Kreftcellers evne til å dele seg og bevege seg rundt kroppen gjør dem vanskelige å finne og ødelegge.

En av de mest utfordrende aspektene ved kreft er dens evne til å metastasere.

Kreftceller kan bryte seg fra sin nåværende posisjon, reise gjennom kroppen og begynne å formere seg på nye, fjerne steder.

Metastase gjør svulster vanskelig å finne og behandle. Siden metastase er et sentralt område for kreftforskning, legger forskere mye arbeid i å forstå hvordan kreft gjør det.

En nylig studie, utført av Michael J. Morgan, Ph.D., ved University of Colorado Cancer Center i Aurora, legger til nye detaljer i et allerede komplekst bilde. Resultatene er publisert i Proceedings of the National Academy of Sciences.

Forskerne var spesielt interessert i deponering av mobil søppel. Morgan forklarer hvorfor dette er, og sa: “Meget metastatiske celler forlater sitt lykkelige hjem og har alle disse belastningene på seg. En måte som cellen er i stand til å takle påkjenninger, er å kaste avfall eller ødelagte cellekomponenter og resirkulere dem.

Hvis man forstyrrer denne resirkuleringsprosessen, kan metastase blokkeres.

"Når vi slår av aktiviteten til mobilstrukturer som kalles lysosomer," sier Morgan, "som en celle bruker for å gjøre denne resirkuleringen, blir de metastatiske cellene ikke i stand til å overleve disse belastningene."

Viktig i denne resirkuleringen er autophagy, en naturlig prosess der cellen brytes ned og resirkulerer defekte deler av cellen.

Morgan og Andrew Thorburn - som hjalp til med den nylige forskningen - betraktes begge som eksperter på temaet autofagi. Også involvert var Dr. Dan Theodorescu, en ekspert i metastaser.

Prosessen med autophagy

Autophagy er viktig for overlevelsen av sunne celler og ondartede celler. I grunnleggende termer begynner autofagi når mobil ”søppel” er omgitt av en sfærisk struktur kalt autofagosom.

Denne dobbeltmembranerte strukturen fører søpla gjennom cytoplasmaet til den når en pakke med destruktive enzymer kjent som et lysosom. Autofagosomet smelter sammen med lysosomet, og innholdet blir ødelagt.

Ved å fikle med denne prosessen avdekket Morgan og team måter å forstyrre kreftcellens evne til å metastasere.

“Det som var overraskende,” sier Morgan, “var at det ikke var selve autofagiprosessen som var spesielt viktig for den metastatiske cellen. Hvis du hemmer autofagi på et tidlig stadium, kan du redusere celleveksten i både metastatiske og ikke-metastatiske celler. ”

"Men hvis du blokkerer lysosomfunksjonen til autofagi i sen fase, treffer den disse metastaserende cellene mye hardere, og de dør faktisk."

Michael J. Morgan, Ph.D.

Med andre ord, da teamet blokkerte autofagi ved å genetisk slå det av, led både metastatiske og ikke-metastatiske celler. Men når de hemmet autofagi og lysosomer med medikamentet klorokin, ble ikke-metastatiske celler bremset litt, men metastatiske celler ble fullstendig ødelagt.

"Det var noe med lysosomene som var spesifikke for disse metastatiske cellene," sier Thorburn.

Hvorfor er lysosomer så viktige?

Deretter ønsket forskerne å bore ned og forstå nøyaktig hvorfor lysosomer er så utrolig viktige for metastasering av kreftceller. For å gjøre dette utviklet de klorokinresistente celler.

Dette involverte voksende metastatiske celler sammen med små mengder klorokin. De fleste cellene døde, men de som overlevde ble holdt og dyrket igjen med klorokin. Da de delte seg mange ganger, ble hver påfølgende generasjon stadig motstandsdyktig mot klorokin.

Men da cellene stadig ble resistente, mistet de evnen til å metastasere.

Som Morgan forklarer, “Døren svinger begge retninger: da vi valgte celler som motsto klorokin, ble de ikke-metastatiske. Og da vi valgte celler som var metastatiske, fikk de følsomhet for klorokin. De sluttet å vokse og de døde fordi de plutselig ble avhengige av den lysosomale virkningen som klorokin tar bort. ”

Dette funnet kan være nyttig i behandlingen av kreft. Theodorescu gir et eksempel og sier: "Hvis en pasient hadde en svulstkreftkreft, og vi ga klorokin, la oss anta at noen kreftceller ble motstandsdyktige mot klorokin."

"Vi vil forutsi, basert på studien vår, selv om de resistente cellene begynner å vokse igjen, ville de ikke være metastatiske lenger. Dette kan ha klinisk fordel for pasienten. ”

Til slutt fant forskerne at et protein kalt ID4 virker viktig i denne prosessen. Celler med lavere nivåer av ID4 var følsomme for klorokin og metastaser; de med høyere nivåer av ID4 var mindre metastaserende og klorokinresistente.

Det er mulig at ID4 kan brukes som en markør for å forutsi pasientens resultater. Faktisk er høyere nivåer av ID4 allerede kjent for å forutsi bedre resultater for blære-, bryst- og prostatakreft.

For tiden er det stor interesse for autofagihemmere for bruk i kreftbehandling; denne studien gir en interessant innsikt, og vil uten tvil inspirere til videre etterforskning.