Tarmmikrober kan anspore immunforsvaret til å angripe kreft
En verdensomspennende studie har identifisert tarmbakterier som kan øke immunforsvarets evne til å bekjempe svulster. Funnet bør bidra til å forbedre og tilpasse immunterapi for kreft.
Immunterapi er et generelt begrep for behandlinger som øker kroppens egen evne til å takle sykdom.
En slik behandling bruker legemidler som kalles immunkontrollhemmere.
Disse blokkerer proteiner som kreftceller produserer, og som beskytter dem mot angrep av immunceller.
Imidlertid reagerer ikke alle krefttilfeller på behandling med immunkontrollhemmere, og stoffene kan også forårsake alvorlige bivirkninger.
Den nye Naturkommunikasjon studie avslører informasjon som skal hjelpe til med å identifisere hvilke personer som mest sannsynlig vil ha nytte av behandling med immunkontrollhemmere.
Informasjonen gjelder de molekylære mekanismene der tarmbakterier interagerer med immunforsvaret for å påvirke dets evne til å bekjempe kreft.
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute i La Jolla, CA, ledet det store internasjonale teamet som jobbet med studien, som også involverte samarbeid med tre sykehus.
Tarmbakterier, immunsystem og melanom
Thomas Gajewski er professor i kreftimmunterapi ved University of Chicago, IL, og var ikke involvert i etterforskningen. Han beskriver det som "et viktig skritt" mot å utvide "antallet mennesker som har nytte av immunterapi."
Etterforskerne identifiserte 11 stammer av tarmbakterier hvis interaksjon med immunforsvaret bidro til å redusere veksten av melanomtumorer hos mus.
I tillegg markerte de en signalvei kalt unfolded protein response (UPR) som en viktig kobling mellom tarmbakteriene og immunsystemets bekjempelsesevne.
UPR er en cellulær prosess som hjelper til med å holde proteinpopulasjonene stabile og sunne ved å fjerne dem som cellestress har forårsaket å brette seg feil.
Etterforskerne fant at UPR-aktiviteten var lavere hos personer med melanom som hadde kreft som reagerer på immunkontrollhemmere.
De antyder at dette fremhever UPR-aktivitet som en potensiell markør for å velge personer med melanom som er mer sannsynlig å ha nytte av immunsjekkpunktsbehandling.
"Disse resultatene," sier seniorstudieforfatter Ze'ev Ronai, professor ved Sanford Burnham Prebys, "[...] identifiserer en samling bakteriestammer som kan slå på antitumorimmunitet og biomarkører som kan brukes til å stratifisere mennesker med melanom for behandling med utvalgte kontrollpunkthemmere. ”
Behov for å forbedre kontrollpunktinhibitorterapi
Selv om det er mye sjeldnere enn de fleste typer hudkreft, er melanom mest sannsynlig å invadere nærliggende vev og spre seg til andre steder i kroppen. Dens tendens til å spre seg gjør melanom til en alvorlig og potensielt livstruende kreft.
I følge American Cancer Society (ACS) er melanom ansvarlig for rundt 1 prosent av all hudkreft, men står for flest dødsfall av hudkreft i USA.
ACS anslår at i løpet av 2019 vil rundt 96.480 mennesker finne ut at de har melanom og 7230 mennesker vil dø av hudkreft i USA.
Behandling med immunkontrollhemmere har hatt en dramatisk effekt på å forbedre overlevelsesraten for mennesker med melanom, men kreften har fortsatt høy risiko for å forårsake død når den sprer seg.
Selv når leger kombinerer immunsjekkpunktsbehandling med andre behandlinger, fungerer de bare i omtrent halvparten av alle tilfeller. Også personer med responsiv kreft kan fremdeles oppleve autoimmune reaksjoner, begrenset responsvarighet og til og med motstand mot behandlingen.
Den nylige studien legger til økende bevis for at tarmmikrober kan påvirke effektiviteten av immunterapi. Tidligere forskning har for eksempel vist at noen stammer av tarmbakterier kan øke behandlingseffektiviteten, mens visse antibiotika og probiotika kan redusere den.
Nyttig musemodell
For undersøkelsen brukte professor Ronai og kollegene mus som mangler RING-fingerprotein 5 (RNF5), som hjelper celler med å fjerne feilfoldede proteiner.
De fant at disse musene kunne stoppe tumorvekst i melanom så lenge deres immunsystem og tarmmikrobestandene var sunne og intakte.
Imidlertid, hvis de huset RNF5-manglende mus med mus som ikke manglet proteinet, eller hvis de behandlet dem med antibiotika, mistet dyrene evnen til å bekjempe melanomtumorer. Dette viste at tarmmikrober spilte en nøkkelrolle i immunforsvaret mot svulst.
Videre undersøkelse avslørte involveringen av flere komponenter i immunsystemet i tarmen, og reduksjonen i UPR i immun- og tarmceller var nok til å aktivere immunceller.
Ved hjelp av avanserte teknikker så teamet at de RNF5-tavede musene hadde større populasjoner av 11 bakteriestammer. Da de transplanterte disse stammene til bakteriefrie mus som ikke hadde tarmbakterier, utløste de en antitumorrespons og reduserte veksten av melanomtumor.
I et siste sett med tester bekreftet teamet resultatene i vevsprøver fra tre separate grupper av mennesker med melanom som deretter fikk behandling med kontrollpunkthemmere.
Disse testene avslørte at respons på behandling var korrelert med nivåer av UPR-komponenter, noe som antyder at disse kan tjene som potensielle biomarkører for å forutsi hvem som mest sannsynlig vil ha nytte av immunterapien.
Forskerne planlegger nå å identifisere antitumormolekylene som tarmbakteriene produserer.Deretter har de til hensikt å teste antitumorstyrken til molekylene og finne ut hvilke probiotika som kan øke effektiviteten hos mennesker med melanom.
Prof. Ronai sier at det også er en annen vinkel de ønsker å utforske. I løpet av studien la de merke til hvordan RNF5-manglende mus var mer utsatt for tarmbetennelse. Dette er også en bivirkning i noen kontrollpunktterapier.
Kanskje teamet kan bruke "denne kraftige modellen", legger han til, for å finne ut hvordan man kan løse "balansen mellom autoimmunitet og antitumorimmunitet" for å hjelpe flere med å dra fordel av immunterapier.
"Studien vår etablerer en formell sammenheng mellom mikrobiomet og antitumorimmunitet og peker på UPRs rolle i denne prosessen, og svarer på et etterspurt spørsmål til feltet."
Prof. Ze’ev Ronai
