Dobbeltangrep med to eksisterende medisiner ødelegger lungekreft
Breaking research konkluderer med at bruk av to eksisterende medisiner med hell kan behandle visse lungekreft. Studien dykker dypt inn i molekylær overlevelsessett for lungesvulster.
Lungekreft er nå den viktigste årsaken til kreftdød i USA, ansvarlig for nesten 160 000 dødsfall hvert år.
Mange er drevet av KRAS-onkogenen. KRAS er et essensielt gen, men i sin mutante form er det et viktig skritt i genereringen av mange typer kreft.
I over 30 år har KRAS onkogen vært et fokus for forskning. Å finne en måte å fjerne tennene på, vil være avgjørende for behandlingen av en rekke kreftformer.
Som en del av denne innsatsen, i stedet for å målrette genet direkte, har noen forskere fokusert på veier som er relatert til det feilaktige genet.
En interessevei satser på insulin og insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF-1). Denne veien hjelper til med å regulere opptaket av næringsstoffer i cellen, og gir den den energien og råvarene den trenger for å vokse.
Hvis svulstcellens drivstofftilførsel kan kuttes, kan den videre marsjen bli stanset. Det er imidlertid ikke klart om KRAS-onkogener er avhengige av denne spesielle veien, og i kliniske studier har resultatene ikke vært oppmuntrende.
Faktisk fant en studie på mus at lungesvulster faktisk ble mer aggressive etter at banen ble undertrykt.
Å angripe KRAS-relaterte stier
Uberørt brukte et team fra Boston Children's Hospital i Massachusetts en frisk tilnærming. I musestudien nevnt ovenfor ble insulin / IGF-1 signalveien bare delvis stengt. I den siste studien ble det imidlertid brukt en genetisk teknikk som stengte den helt.
For å gjøre dette krysset forskerne to stammer av genetisk modifiserte mus. Den første er en godt brukt modell for KRAS-drevet lungekreft, og den andre er en mus som brukes til å studere diabetes som mangler insulin / IGF-1-signalering.
I diabetesmusemodellen blir insulin / IGF-1-banen fjernet ved å slette to gener: Irs1 og Irs2. Disse koder for "adapter" -proteiner, som er essensielle for en jevn kjøring av insulin / IGF-1-banen.
“Studien vår bruker en robust måte å blokkere signalering av insulin / IGF-1 og adresserer et langvarig spørsmål i KRAS-mutant lungekreft. Når du bruker genetikk, kan resultatene være mer avgjørende. ”
Senior studieforfatter Nada Kalaany, Ph.D, assisterende professor ved Harvard Medical School, Boston, MA
Ved å bruke sin nye modell demonstrerte forskerne at ved å undertrykke de to adapterproteinene, ble insulin / IGF-1-signalering blokkert og lungetumorer undertrykt betydelig:
"Nesten alle dyr i denne lungekreftmodellen dør vanligvis innen 15 uker etter KRAS-aktivering," sier Kalaany. "Men de som mistet både Irs1 og Irs2 var helt fine - vi så nesten ingen svulster på 10 til 15 uker."
Dette funnet er viktig fordi medisiner som blokkerer insulin / IGF-1-signalering allerede er i bruk og fritt tilgjengelig.
Resultatene er publisert denne uken i Proceedings of the National Academy of Sciences. Mens de foreløpige funnene er håpefulle, visste forskerne at det var mer arbeid å gjøre; kreft er en kompleks, stadig mer morfing sykdom med en skremmende evne til å omgå medisinske inngrep.
Utoksende lungekreft
For å observere om kreftcellene klarte å navigere seg rundt denne nye veisperringen, la teamet dyrene leve lenger for å se hva som skjedde videre.
Som Kalaany forklarer, “[S] ure nok, rundt 16 uker, begynte vi å se noen svulster. Så, da spurte vi, hvordan var disse tumorcellene i stand til å overvinne tap av Irs1 og Irs2? "
Svaret ble funnet i nivåene av viktige cellulære byggesteiner: aminosyrer. Svulstceller som mangler adapterproteinene klarte ikke å flytte aminosyrene inn i cellene sine, til tross for en rikelig tilførsel utenfor cellen.
"Vekstfaktorer, som IGF-1, forteller celler at næringsstoffer er i nærheten," sier Kalaany, "så når du undertrykker deres signalering, tar ikke tumorcellene opp aminosyrene og tror de er sultet."
"Men vi fant ut at tumorcellene kan kompensere for dette og bryte ned sine egne proteiner for å generere aminosyrer."
Så, de KRAS-drevne svulstene kastet ut en kurvekule: de hadde nok en gang funnet ut en løsning. Ved å bryte seg ned - i en prosess som kalles autofagi - kan de generere råmaterialet de trenger for å trives.
Forskerne var imidlertid et skritt foran.
Overskrift kreft i passet
Legemidler som hemmer nedbrytning av proteiner er allerede tilgjengelig. Disse inkluderer klorokin, som for tiden er involvert i en rekke kreftmedisinforsøk, og bortezomib, som blokkerer proteasomer (proteinfordøyende strukturer) og allerede brukes til å behandle myelom.
Da de to angrepene ble kombinert, var resultatene mer enn oppmuntrende. De fant at tumorceller som manglet Irs1 og Irs2 ikke vokste bra, og når inhibitorene ble tilsatt, stoppet veksten nesten helt.
Ytterligere studier vil nå være nødvendig for å forstå hvordan disse to legemiddeltypene kan samhandle med en pasient. Dette er imidlertid et betydelig gjennombrudd, og forskerne er glade for å ta det til neste fase.
"Vårt arbeid prøver å identifisere metabolske avhengigheter og sårbarheter i svulster," sier Kalaany. "Hvis vi identifiserer samarbeidspartnere, vil vi gjerne ha en klinisk studie i ikke-småcellet lungekreft som kombinerer IGF-1-hemmere med autofagihemmere eller proteasomhemmere."
Ved å teste til bristepunkt hver del av en tumorcells overlevelsessett, vil forskere en dag slå kreft.
