Alzheimers: Syntetisk protein blokkerer giftig beta-amyloid
Alzheimers er en nådeløs sykdom der giftige klynger av beta-amyloid protein samles i hjerneceller. Nå har forskere designet et syntetisk peptid, eller lite protein, som kan blokkere beta-amyloid i sine tidlige og mest skadelige stadier.
Det syntetiske peptidet, som bare har 23 aminosyrer, brettes i strukturer som kalles alfaark. Arkene binder seg til småstadier av små beta-amyloider og hindrer dem i å danne større masser.
Et team fra University of Washington (UW) i Seattle og andre forskningssentre i USA designet og produserte det syntetiske peptidet og testet det også i celler og dyr.
Testene viste at alfa-ark av peptidet reduserte den giftige effekten av beta-amyloid i dyrkede humane hjerneceller. Arkene blokkerte også tidlige former for beta-amyloid i dyremodeller av Alzheimers sykdom.
De Proceedings of the National Academy of Sciences skal snart inneholde en artikkel om studien.
Forskerne sier at funnene kan føre til behandlinger som fjerner giftig beta-amyloid i sine tidlige former. De ser også potensialet for å bruke peptidet som grunnlag for en test for diagnostisering av Alzheimers sykdom før symptomene dukker opp.
Former av beta-amyloid
Giftig beta-amyloid er et kjennetegn ved Alzheimers sykdom. Men ikke alle former for beta-amyloid er giftige. Hjerneceller, eller nevroner, lager proteinet i en enkel form som kalles en monomer. Monomerformer av beta-amyloid utfører viktige jobber i hjerneceller.
Imidlertid klager beta-amyloidmonomerer hos mennesker med Alzheimers sykdom i oligomerer, som kan inneholde opptil 12 monomerer.
Dannelsen av proteinavleiringer er et typisk trekk ved sykdommer der et protein ikke bretter seg ordentlig i den formen som er nødvendig for at det skal gjøre jobben sin.
I Alzheimers sykdom fortsetter oligomerene å vokse til lengre former, og til slutt danner de mye større avleiringer eller plaketter.
Først trodde forskere at plaketter var den giftigste formen for beta-amyloid som ga symptomer på Alzheimers sykdom, som tap av hukommelse og tenkningskapasitet.
På grunn av økende bevis antyder imidlertid et økende antall eksperter at de tidligere oligomere stadiene av beta-amyloid sannsynligvis vil være de mest giftige for hjerneceller.
Syntetisk peptid retter seg mot oligomerer
Forskerne designet de syntetiske peptid-alfa-arkene for å målrette beta-amyloid mens det er på det oligomerdannende stadiet.
"Dette er," sier tilsvarende studieforfatter Valerie Daggett, som er professor i bioteknologi ved UW, "om å målrette mot en spesifikk struktur av [beta-amyloid] dannet av de giftige oligomerer."
Studien viser, legger hun til, at det er mulig å utvikle syntetiske peptid-alfaark hvis strukturer "utfyller" beta-amyloid, da det antar en giftig form, "mens de biologisk aktive monomerene er intakte."
Prosessen med å lage proteiner i celler produserer til slutt molekyler med forskjellige 3D-former. Den første fasen av dette innebærer å brette den lange kjeden til en av flere grunnleggende former.
Prof. Daggett's team hadde oppdaget en slik grunnleggende form - alfaarket - i tidligere arbeid der de hadde simulert produksjon av proteiner på datamaskiner.
Den nylige studien avslører at beta-amyloidoligomerer tar alfa-arkformen ettersom de danner lengre klumper og plakk.
Det viser også at det syntetiske peptid-alfaarket bare binder seg til beta-amyloid-oligomer-alfaark, og at dette nøytraliserer deres toksisitet.
Stor nedgang i beta-amyloide oligomerer
Teamet brukte tradisjonelle og toppmoderne spektroskoper for å se hvordan beta-amyloid utviklet seg fra monomerer til oligomerer til plaketter i dyrkede humane hjerneceller.
De bekreftet også at oligomerer var mer skadelige for hjerneceller enn plaketter. Dette funnet støtter studier som har funnet beta-amyloidplakk i hjernen til mennesker uten Alzheimers sykdom.
Teamet viste at behandling av prøver av hjernevev fra en musemodell av Alzheimers sykdom med alfaark av syntetisk peptid førte til en reduksjon på 82 prosent i beta-amyloidoligomerer.
I tillegg reduserte behandling av levende mus med alfa-ark av syntetisk peptid nivået av beta-amyloidoligomer med 40 prosent innen 24 timer.
Teamet utførte også eksperimenter på en annen vanlig modell av Alzheimers sykdom, ormen Caenorhabditis elegans. Disse viste at behandling med alfa-ark av syntetisk peptid var i stand til å forsinke lammelse på grunn av beta-amyloid.
Behandlede ormer viste også mindre av tarmskaden som utvikler seg når de spiser på bakterier som produserer beta-amyloid.
Til slutt viste forskerne at det kunne være mulig å bruke alfaark av syntetisk peptid for å teste for nivåer av beta-amyloide oligomerer.
Prof. Daggett og teamet hennes eksperimenterer allerede med nye versjoner av syntetiske peptid-alfaark for å finne de som kan nøytralisere beta-amyloidoligomerer enda mer effektivt.
"[Beta-amyloid] spiller definitivt en hovedrolle i Alzheimers sykdom, men mens historisk har vært oppmerksomhet på plakkene, viser mer og mer forskning i stedet at amyloid beta-oligomerer er de giftige stoffene som forstyrrer nevroner."
Prof. Valerie Daggett
