Leukemi: Påvirker gener hvordan folk reagerer på terapi?
Akutt myeloid leukemi, eller kreft som påvirker beinmargen, utvikler seg raskt. Årsakene er ennå ikke godt forstått. En vanlig behandling for denne typen leukemi er cellegift, men noen reagerer bedre på det enn andre. En ny studie forklarer hvorfor det er.
Ifølge en nylig studie - funnene som nå vises i tidsskriftet JCI Insight - cellegiftmetoden for akutt myeloid leukemi (AML) har en responsrate på 40–70 prosent.
Imidlertid "over halvparten av pasientene kommer tilbake innen 3 år."
Hva får noen til å reagere bedre på behandlingen, og hvem er mindre sannsynlig å få tilbakefall etter behandling?
Første studieforfatter Dr. Irum Khan og hans kolleger fra University of Illinois i Chicago (UIC) rapporterer at omtrent en tredjedel av de som er diagnostisert med AML har en spesifikk variant av genet kalt NPM1, og det er disse menneskene som har bedre respons til behandling.
I studien viser forskerne hvordan NPM1-mutasjonen fordeler mennesker med AML, og de diskuterer hvordan deres funn kan føre til bedre, mer effektiv terapi for denne tilstanden.
En viktig genetisk mutasjon
Som forskerne forklarer, ble sammenhengen mellom NPM1-genmutasjonen og de forbedrede responsratene først oppdaget av UIC-forsker Andrei Gartel og kolleger i tidligere studier.
NPM1 koder for proteinet med samme navn, som igjen regulerer aktiviteten og påvirker posisjonen til et annet protein kjent som FOXM1. Vanligvis holder NPM1-proteinet FOXM1 i cellene.
I kreftceller tillater dette FOXM1 å aktivere visse onkogener, eller gener som spiller en rolle i kreftvekst når de er aktive. Personer med høyt forhøyede nivåer av FOXM1 ser ofte dårligere resultater etter behandling.
Imidlertid, hos individer med den spesifikke mutasjonen i NPM1-genet, blir FOXM1 "presset" ut av cellekjernen - hvor den kan påvirke genaktivitet - og inn i citoplasma, og dermed sikre at dette proteinet er "isolert" og ikke i stand til å samhandle med onkogener.
Dette betyr at personer med NPM1-genmutasjonen reagerer bedre på cellegift, samt opplever bedre langsiktige resultater.
På grunn av disse resultatene antok UIC-forskerne at hvis de kunne målrette og blokkere FOXM1 hos personer med AML som ikke har den fordelaktige NPM1-genvarianten, kan de kanskje forbedre individers respons på cellegift.
Hvordan ett protein påvirker prognosen
I den nye studien bestemte Khan, Gartel og kollegaer seg for å se nærmere på mekanismene til NPM1 og FOXM1 proteinet i tilfeller av AML. Først samlet de og analyserte prøver av benmargsceller fra 77 personer diagnostisert med denne tilstanden.
Forskernes analyse bekreftet at tilstedeværelsen av FOXM1 i cellekjerner var assosiert med en dårligere respons på cellegift.
"Da vi så på pasientens medisinske journaler, så vi at de med FOXM1 til stede i kjernen til kreftcellene hadde dårligere behandlingsresultater, høyere grad av cellegiftresistens og lavere overlevelsesrate sammenlignet med pasienter uten FOXM1 til stede i kjernen . ”
Dr. Irum Khan
De testet også disse resultatene i en musemodell for leukemi, med gnagere konstruert for å produsere mer FOXM1, som ville stimulere utviklingen av denne sykdommen.
Da disse musene ble behandlet med cytarabin, et cellegift som ofte brukes i AML-terapi, la forskerne merke til at disse dyrene reagerte mindre bra på behandlingen, sammenlignet med en kontrollgruppe av gnagere med leukemi, men med normale FOXM1-nivåer.
"Våre funn antyder at overekspresjon av FOXM1 direkte induserer kjemoresistens [motstand mot cellegift], som samsvarer med det vi så i analysen av pasientenes FOXM1-nivå og deres behandlingsresultater," sier Khan.
Jakten på bedre terapi
Til slutt brukte forskerteamet in vitro-eksperimenter på AML-celler for å teste effekten av et nytt medikament - ixazomib, som for tiden brukes til å behandle myelomatose, en type blodkreft - ved behandling av myeloid leukemi.
Forskerne så at ixazomib viste løfter, spesielt da det blokkerte FOXM1-aktivitet i celler.
Når Khan og kollegaer behandlet AML-cellene både med ixazomib og cellegift som ofte brukes til å adressere myeloid leukemi - som cytarabin og antracykliner - døde kreftcellene i mye høyere hastighet, sammenlignet med da de bare brukte standard cellegift.
"Ixazomib," forklarer Gartel, "ga en synergisert kjemoterapeutisk respons når den ble lagt til standard cellegift," og la til: "Vi tror dette er forårsaket av ixazomib som hemmer aktiviteten til FOXM1."
I sin tur understreker Khan at "[her] er et reelt uoppfylt behov for nye måter å omgå motstanden mot cellegift som pasienter som ikke har denne gunstige mutasjonen ofte møter."
Dette er grunnen til at forskerne tar sikte på å teste sin nye strategi for kombinasjonsmedisiner ytterligere, i håp om at de i fremtiden vil kunne bruke den på personer med AML og dårlig respons på vanlige behandlinger.
"Legemidler som undertrykker FOXM1 i kombinasjon med standardbehandling, som ixazomib, burde gi bedre resultater," sier Khan, "men kliniske studier vil til slutt være nødvendig for å bevise denne teorien."
