Hvordan fremmer et proteins 'onde tvilling' kreftvekst?
Proteinet p53 spiller en viktig rolle for å forhindre at kreft dannes og sprer seg, men en mutant versjon av det angrer lett alt sitt gode arbeid. En ny studie undersøker hvordan dette skjer og ser på de kliniske implikasjonene av denne interaksjonen.
De p53 genet fremmer ekspresjonen av p53-proteinet, som hjelper til med å opprettholde cellulær helse og har en beskyttende rolle mot dannelse av kreft.
Forskere har imidlertid funnet at mange former for kreft hos mennesker presenterer mutasjoner av p53-proteinet.
Nylig har spesialister fra Walter og Eliza Hall Institute of Medical Research i Melbourne og University of Melbourne, begge i Australia, studert rollen som muterte p53 i utviklingen av kreft.
Brandon Aubrey, professor Andreas Strasser, Dr. Gemma Kelly, professor Gordon Smyth, og Dr. Yunshun Chen ledet denne komplekse studien, hvis funn nå vises i tidsskriftet Gener og utvikling.
"[Proteinet] p53 spiller en kritisk rolle i mange veier som forhindrer kreft, for eksempel å reparere DNA eller drepe celler hvis de har uopprettelig DNA-skade," forklarer Dr. Kelly.
"Genetiske defekter i p53 finnes i halvparten av alle kreftformer hos mennesker, men nøyaktig hvordan disse endringene forstyrrer p53-funksjonen har lenge vært et mysterium," legger hun til.
'De mutante proteinene er listige'
Sunn p53-protein beskytter kroppen mot kreft enten ved å beskytte cellehelsen og reparere DNA-skader som kan føre til utvikling av kreft, eller ved ganske enkelt å ødelegge cellene som ikke kan repareres.
Normalt, bemerker Dr. Kelly, at hver celle har to eksemplarer av p53 gen. Noen ganger kan imidlertid en av disse kopiene mutere, noe som fører til produksjon av unormale p53-proteiner.
“Tidlig under kreftutviklingen kan en kopi av genet gjennomgå en plutselig og permanent endring gjennom mutasjon, mens den andre kopien av genet forblir normal. Dette resulterer i at cellen lager en blanding av normale og mutante versjoner av p53-proteinet, forklarer forskeren.
I studien fant forskerne at det mutante p53-proteinet blokkerer den beskyttende aktiviteten til det normale p53-proteinet.
"Vi fant ut at det mutante p53-proteinet kan binde seg til og" takle "det normale p53-proteinet, og hindre det i å utføre beskyttende roller som DNA-reparasjon," sier Dr. Kelly. "[Dette] gjør cellen mer sannsynlig å gjennomgå ytterligere genetiske endringer som akselererer tumorutvikling."
Hele bildet er imidlertid mye mer komplekst. Mutant p53 hindrer ikke vanlig p53 i å utføre all sin normale aktivitet. I stedet blokkerer den "onde tvillingen" bare visse veier, slik at normal p53 ikke lenger er i stand til å forsvare cellulær helse, men kan fortsatt "mate" kreftsvulster når de dukker opp.
“De mutante proteinene er listige: mens de stopper p53 fra å aktivere veier som beskytter mot kreft, tillater de fortsatt at p53 aktiverer veier som fremmer tumorvekst. p53s rolle i kreft er helt klart mer komplisert enn vi hadde forventet. "
Dr. Gemma Kelly
Det er uklart hvordan p53 fungerer innen svulster
"Forskere har diskutert hvordan mutant p53 bidrar til utvikling av kreft i flere tiår," bemerker professor Strasser. "En leir hevder at mutant p53 virker ved å" takle "det normale proteinet og blokkere dets naturlige beskyttende roller. Den andre leiren hevder at mutant p53 blir "rogue" og utfører nye roller som fremmer tumorutvikling, "sier han.
Studiens funn bringer nå det vitenskapelige samfunnet mye nærmere forståelsen av hvordan mutant p53 støtter kreftvekst ved å vise at nøkkelfaktoren er samspillet med dets beskyttende "doble".
"Vårt arbeid," legger professor Strasser til, "viser tydelig at" takling "av normal p53 er viktigst under utvikling av kreft. Dette deaktiverer selektivt visse, men ikke alle normale funksjoner til p53. ”
Forskerne innrømmer imidlertid at de må gjennomføre videre studier for å forstå hvordan p53 fungerer innen allerede etablerte kreftsvulster, da dette vil ha en viktig betydning for å utvikle bedre terapier fremover.
“Etablerte svulster har ofte mistet den vanlige kopien av deres p53 genet og produserer bare mutant p53-protein, forklarer Dr. Kelly.
“Hvis mutant p53 virker ved å takle normal p53, kan det hende at det ikke lenger spiller en rolle i etablerte svulster der ingen normal p53 produseres,” spekulerer hun og bemerker, “Dette vil bety at medisiner som blokkerer mutant p53 ikke har noen klinisk fordel. ”
"Omvendt," sier hun, "hvis mutant p53 har nye, kreftfremmende aktiviteter i etablerte svulster, kan et legemiddel som spesifikt blokkerer mutant p53 være gunstig for behandling av tusenvis av pasienter."
