Parkinsons sykdom: Forskere finner nytt mål for å ødelegge proteinklumper
Å blokkere et enzym kan stoppe oppbyggingen av giftige proteinklumper som oppstår i hjernen til mennesker med Parkinsons sykdom.
Dette var konklusjonen som forskere ved Georgetown University Medical Center (GUMC) i Washington, D.C. nådde etter å ha studert enzymet, kalt USP13, i hjernen til mus og mennesker.
Studien, som finnes i tidsskriftet Human Molecular Genetics, kan være den første som forklarer USP13s rolle i den giftige akkumuleringen av proteinklumper i hjernen.
Proteinakkumuleringene kalles Lewy-kropper, og de forekommer også i andre nevrodegenerative sykdommer, inkludert Lewy-kropps demens og multiple systematrofi.
"Denne studien," sier hovedforfatter Xiaoguang Liu, en assisterende professor i nevrologi ved GUMC, "gir nytt bevis på at USP13 påvirker utvikling og klaring av Lewy kroppsproteinklumper, noe som tyder på at målretting mot USP13 kan være et terapeutisk mål for Parkinsons sykdom og andre lignende former for nevrodegenerasjon. ”
Parkinsons sykdom og Lewy-kropper
Parkinsons sykdom er en degenerativ lidelse som hovedsakelig påvirker bevegelseskontroll. Typiske symptomer inkluderer skjelving, stivhet og bradykinesi, som er en treg bevegelse.
Personer med Parkinsons sykdom kan også oppleve søvnproblemer, angst, depresjon, forstoppelse og tretthet.
Ifølge American Parkinson Disease Association lever anslagsvis 10 millioner mennesker over hele verden med Parkinsons sykdom. Dette tallet inkluderer rundt 1 million mennesker i USA.
Sykdommen presenteres hovedsakelig etter fylte 50 år, men det er en sjeldnere form som kalles tidlig debut av Parkinsons som kan utvikle seg i yngre alder.
Parkinsons sykdom ødelegger celler i en region i hjernen kjent som substantia nigra. Nervecellene i denne regionen kommuniserer ved å frigjøre en kjemisk messenger kalt dopamin. Denne interaksjonen hjelper til med "finjustering" av bevegelseskontroll.
Forskere er ikke sikre på nøyaktig hva som forårsaker døden av dopaminfrigivende celler i Parkinsons sykdom, men Lewy-kropper er høyt på listen over mistenkte.
Postmortem-undersøkelser av personer som hadde Parkinsons sykdom har funnet Lewy-legemer i nerveceller, eller nevroner, i substantia nigra og andre deler av hjernen.
Et protein kalt alfa-synuclein er en hovedkomponent i disse giftige, sirkulære strukturer. Imidlertid er rollen som dette proteinet spiller i den sunne hjernen noe uklar.
Alpha-synuclein og ubiquitin-koder
Hva forskere vet er at når alfa-synuclein bærer merker av det lille proteinet ubiquitin, kommer enzymer og bærer det bort for ødeleggelse. Prosessen med å merke proteiner for clearance ved å bruke ubiquitin-koder kalles ubiquitination.
Den nylige studien avslører at USP13 fjerner ubiquitin-kodene på alfa-synuclein. Som et resultat fjerner enzymer ikke proteinet, og det akkumuleres for å danne giftige Lewy-legemer.
Forskerne viste at blokkering av USP13 i musemodeller av Parkinsons sykdom fikk Lewy-kropper til å forsvinne og stoppet dem også fra å danne seg igjen.
Dette fulgte oppdagelsen av at hjernen vev etter døden hos mennesker med Parkinsons sykdom inneholdt høye nivåer av USP13.
Teamet undersøkte også forholdet mellom USP13, alfa-synuclein og et annet protein som er knyttet til Parkinsons sykdom kalt parkin.
USP13 stoppet parkin fra å gjøre jobben sin
Parkin hjelper til med å lede nedbrytningen av proteiner i celler. Den registrerer ubiquitin-koder og retter seg mot det merkede proteinet for nedbrytning. Forskere har identifisert koblinger mellom noen former for Parkinsons sykdom og "tap av parkinfunksjon."
Ved å fjerne ubiquitin-kodene forhindrer USP13 at parkin overfører alfa-synuclein til cellens avfallshåndteringsprosess.
Ved hjelp av musemodeller av Parkinsons sykdom viste teamet at både merking og ødeleggelse av alfa-synuklein økte når mus manglet USP13.
Det var også mindre ødeleggelse av dopaminceller i disse musene og forbedret motorisk funksjon.
Forskerne ønsker nå å utvikle en USP13-blokkering som leger kan bruke som en del av en terapi som retter seg mot proteinklarering ved nevrodegenerative sykdommer, som Parkinsons sykdom.
"Clearance av nevrotoksiske proteiner, inkludert alfa-synuclein, kan avhenge av balansen mellom ubiquitination og de-ubiquitinating."
Xiaoguang Liu, GUMC
