Nyopprettet stoff øker immunforsvaret mot kreft
Forskere kan ha funnet en måte å aktivere kroppens "naturlige killer T-celler" i kampen mot kreft. Funnene kan føre til mer effektive behandlinger som hindrer kreft i å spre seg.
Den nye studien - nå publisert i tidsskriftet Cell Chemical Biology - ble ledet av kjemiprofessor Amy Howell, fra University of Connecticut i Mansfield.
I mange år søkte professor Howell og hennes team en forbindelse som ville aktivere humane immunceller kalt Invariant natural killer T (iNKT) celler.
iNKT-celler gir immunforsvaret vårt viktig ammunisjon i kampen mot infeksjoner, men også mot sykdommer som kreft, lupus og multippel sklerose.
Eldre studier har vist at visse forbindelser kan aktivere iNKT-celler hos mus ved å stimulere responsen til en annen type immunceller kalt cytokiner.
Inntil nå har imidlertid å oppnå en lignende prestasjon i humane celler unnlatt forskere - delvis fordi aktivering av iNKT-celler frigjorde forskjellige typer cytokiner: noen stimulerte en immunrespons, mens andre hemmet den.
Men nå har forskere funnet en vei rundt dette rådet, etter å ha designet en forbindelse spesielt slik at den ikke utløser en motstridende immunreaksjon.
Forbindelsen kalles AH10-7. Prof. Howell sier om det: "Et av målene i dette feltet har vært å identifisere forbindelser som fremkaller en mer partisk eller selektiv respons fra iNKT-celler, og vi var i stand til å innlemme funksjoner i AH10-7 som gjorde det."
AH10-7 lykkes der andre har mislyktes
Den nye forbindelsen er designet slik at den kun målretter mot en bestemt type tumorbekjempende cytokin: Th1-cytokiner.
Forskere har prøvd å oppnå dette i flere tiår, med tidligere studier som viser at en syntetisk versjon av såkalte α-GalCer-ligander - det vil si ligander som regulerer autoimmune responser og hvordan immunforsvaret vårt reagerer på svulster - kan bekjempe svulster hos mus.
For å lage en effektiv syntetisk versjon av forbindelsen for mennesker, gjorde professor Howell og hennes team to hovedendringer i den.
Først og fremst tilførte de en hydrokinnamoylester til sukkeret i liganden, som stabiliserte det og økte dets evne til å aktivere iNKT-celler ved å holde det nær overflaten av antigenmolekyler.
For det andre endret de basen av molekylet, noe som fikk forbindelsen til å målrette Th1-cytokiner utelukkende.
Begge disse endringene arbeidet synergistisk for å gjøre forbindelsen mer effektiv i å aktivere humane iNKT-celler, forklarer prof. Howell.
AH10-7 fungerer i mus med menneskelignende celler
Tilsvarende forfatter av studien Jérôme Le Nours, en strukturell biolog ved Monash University i Melbourne, Australia, forklarer teknologien de brukte for å se forbindelsen i arbeid.
"Ved å eksponere en krystallisert form av molekylkomplekset for en røntgenstråle med høy intensitet ved den australske synkrotronen," sa Le Nours, "kunne vi få et detaljert 3-D-bilde av det molekylære samspillet mellom den invariante naturlige morderen T-celle reseptor og AH10-7. ”
“Dette gjorde det mulig for oss å identifisere de strukturelle faktorene som er ansvarlige for AH10-7s styrke i å aktivere iNKT-celler. Denne verdifulle innsikten kan føre til utvikling av enda mer effektive antimetastatiske ligander, ”legger han til.
Til slutt testet forskerne også forbindelsen hos mus som hadde blitt genetisk modifisert for å replikere responsen fra humane iNKT-celler. AH10-7 var vellykket med å hindre melanomceller i å vokse og spre seg.
Studie medforfatter José Gascón, lektor i kjemi ved University of Connecticut, oppsummerer funnene.
"Vi syntetiserte en ny forbindelse, demonstrerte effektiviteten med biologiske data, og lærte mer om dens interaksjoner med proteiner gjennom røntgenkrystallografi og beregningsanalyse."
"Vi leverer protokoller slik at andre forskere kan rasjonelt designe relaterte molekyler som fremkaller ønsket respons fra iNKT-celler," legger han til.
