'Naturlig insektmiddel' dreper avanserte prostatakreftceller
Et av kjennetegnene ved avansert prostatakreft er et defekt PTEN-tumorundertrykkende gen. Nå, etter å ha undersøkt forbindelser for deres effekt på celler som mangler PTEN, har forskere oppdaget at et naturlig insektmiddel kalt deguelin kan drepe slike celler ved å forstyrre energiforsyningen.
Deguelin tilhører en klasse medikamenter kjent som mitokondriehemmere. Legemidlene blokkerer virkningen av mitokondrier.
Mitokondrier er de små avdelingene i cellene som omdanner glukose i cellen til molekyler av adenosintrifosfat (ATP), som fungerer som energienheter for å gi drivstoff til de forskjellige cellene.
Forskere ved Cold Spring Harbour Laboratory i New York fant at behandling av celler som mangler PTEN med noen typer mitokondriehemmer, førte til at cellene brukte glukose fra omgivelsene for å lage ATP og deretter transporterte den inn i mitokondriene for å bevare dem.
Det er som om celler uten PTEN, forklarer studieleder Lloyd Trotman, professor ved Cold Spring Harbour Laboratory, til å "forbruke store mengder glukose" for å hjelpe mitokondriene å overleve. De gjør dette til det punktet de går tom for drivstoff og dør.
Forskerne beskriver sitt arbeid - som inkluderte bruk av en genetisk musemodell av metastatisk prostatakreft som ble utviklet av prof. Trotmans gruppe - i en artikkel som nå er publisert i tidsskriftet. Cellerapporter.
De antyder at funnene deres viser at visse mitokondriehemmere som deguelin - og en annen som de identifiserte kalt rotenon - kan være i stand til å drepe prostatakreftceller uten å skade sunne celler i riktig dose.
Imidlertid bemerker de også at tidspunktet og forholdene må være helt riktig - for eksempel vil stoffet ikke fungere hvis glukosenivået er høyt.
"Håpet er," forklarer professor Trotman, "at nøye tidsbestemt administrering av disse legemidlene kan generere et mye bedre vindu for selektiv drap."
Prostatakreft og tumorundertrykkere
Etter hudkreft er prostatakreft den vanligste kreft hos menn i USA, hvor anslagsvis 161 360 mennesker i 2017 oppdaget at de hadde sykdommen.
I de aller fleste tilfeller diagnostiseres prostatakreft før sykdommen har begynt å spre seg. Mens kreften er i denne lokaliserte tilstanden, er den mye lettere å behandle, og den 5-årige overlevelsesraten er nær 100 prosent.
Men når kreften har blitt metastatisk - det vil si at den har spredt seg og satt opp nye svulster i andre deler av kroppen - er det mye vanskeligere å behandle.
For menn diagnostisert med metastatisk eller avansert prostatakreft er gjennomsnittlig 5-års overlevelsesrate 29 prosent.
I sin studiepapir bemerker forfatterne at et "kjennetegn ved avansert prostatakreft" er at to tumorundertrykkende gener - PTEN og p53 - ikke fungerer som de skal fordi de er muterte.
Når tumorsuppressorgener fungerer som de skal, reduserer de celledeling, reparerer ødelagt DNA og utløser programmert celledød.
Feil tumorsuppressorgener, derimot, klarer ikke å utføre disse funksjonene og gir opphav til defekte celler som kan vokse ukontrollert og forårsake kreft.
Deguelin stoppet kreftprogresjonen
Prof. Trotman og kollegaer antyder at av de 3 millioner mennene i USA som har prostatakreft, "bærer omtrent 100.000 kreftformer med ko-mutasjon av [PTEN og p53]."
Dette "fikk" dem til å lete etter medisiner som kan virke spesifikt mot prostatakreft som bærer muterte PTEN og p53.
Men fordi "flere studier" har vist at tap av bare p53 ikke gir prostatakreft, bestemte de seg for å fokusere på PTEN.
Forskerne startet studien med å kjøre en serie eksperimenter ved bruk av celler med og uten PTEN.
De fant at deguelin hadde kapasitet til å drepe begge celletyper, men dosen som kreves for å drepe celler med PTEN (den normale cellemodellen) var 500 ganger høyere enn dosen som kreves for å drepe celler uten PTEN (kreftcellemodellen).
De oppdaget også at stoffet hadde en mye sterkere effekt på cellene uten PTEN fordi mitokondriene konsumerte ATP "i stedet for å produsere det."
"Det er det stikk motsatte," sier professor Trotman, "av hva mitokondrier skal gjøre. Mitokondriene skal generere ATP for resten av cellen. ”
Til slutt, da de deretter testet deguelin i sin musemodell av "dødelig" metastatisk prostatakreft, fant forskerne at det stoppet kreftfremdriften.
Legemiddel krever lave glukosenivåer
Forskerne antyder at "sårbarheten" som funnene deres har identifisert i PTEN-mangelfulle celler, kan bane vei for "høyst selektiv målretting mot uhelbredelig" prostatakreft ved bruk av mitokondriehemmere.
Metformin, det allment foreskrevne legemidlet mot diabetes, er også en mitokondriehemmer og testes allerede i kliniske studier som en antikreftbehandling.
Forfatterne bemerker at når det gjelder prostatakreft, synes behandling med metformin å redusere sykdomsdødsfall, men ikke forekomst.
"Dette antyder," legger de til, "at metformin fortrinnsvis kan være målrettet mot aggressiv [prostatakreft]," og det er for tiden forsøk på å finne ut av dette. De foreslår at deres nye funn "bidrar til denne innsatsen."
Imidlertid bemerker de at studien deres også antyder at en av betingelsene som er nødvendige for at mitokondriehemmere skal ha "maksimal selektiv drepekraft", er "utarming av glukostilførsel i tumorceller."
Dette vil indikere behovet for et behandlingsscenario som er motsatt det for diabetes, der metformin tas like etter et måltid når blodsukkernivået er høyt.
Forfatterne konkluderer:
"Resultatene våre antyder i stedet at større selektivitet kan oppnås hvis medisiner gis når blodsukkernivået er lavt."
