Alzheimers: Dette antistoffet kan stoppe hjerneskade
Antistoffer som kan fjerne giftige proteinplakk i hjernen til mus, kan føre til behandlinger som stopper hjerneskade forårsaket av Alzheimers sykdom.
Dette var konklusjonen forskere kom til etter å ha undersøkt antistoffer som målretter apolipoprotein E (APOE) proteinet i en musemodell av Alzheimers sykdom.
Et av antistoffene at de testet halverte nivåer av giftige plakk i hjernen til musene.
Forskerne antyder også at fordi antistoffene bare retter seg mot APOE-proteinet i plakkene, ikke plakkene selv, vil de sannsynligvis bare forårsake en liten immunreaksjon.
En stor immunrespons kan imidlertid betente hjernen.
Forskerne rapporterer sine funn i en artikkel som skal publiseres i Journal of Clinical Investigation.
Alzheimers sykdom ødelegger hjerneceller
Alzheimers sykdom dreper nevroner, eller hjerneceller, og ødelegger gradvis vår evne til å huske, tenke, føre en samtale, ta beslutninger og ta vare på oss selv.
Det er den viktigste typen demens og den sjette største dødsårsaken i USA, hvor det bor 5,7 millioner mennesker med sykdommen.
Etter hvert som den amerikanske befolkningen eldes, vil byrden av Alzheimers og andre demensene vokse fra $ 277 milliarder dollar til 1,1 billioner dollar mellom 2018 og 2050.
Selv om det er kjent at det er endringer i hjernevevet før atferdssymptomene på Alzheimer dukker opp, er det ikke klart hva som forårsaker sykdommen, og det er for tiden ingen kur eller behandling som effektivt bremser den.
Etter hvert som sykdommen utvikler seg, forstyrrer den stoffskiftet, reparasjonen og kommunikasjonen i og mellom hjernecellene, slik at de gradvis slutter å jobbe og dør.
Giftige proteinplakk
Fra å undersøke hjernevev fra mennesker som hadde Alzheimers da de døde, har forskere lært mye om de molekylære og biologiske endringene som oppstår etter hvert som sykdommen utvikler seg.
Et kjennetegn ved Alzheimers sykdom er avleiringer, eller plakk, av protein som bygger seg opp utenfor hjernecellene og forstyrrer deres funksjon.
Hovedkomponenten i plakettene er fragmenter av et naturlig forekommende amyloid-forløperprotein, hvorav den ene - kalt beta-amyloid 42 - anses å være spesielt giftig for hjerneceller.
"Mange mennesker," forklarer seniorforfatter David Holtzman, som er professor og leder for Institutt for nevrologi ved Washington University School of Medicine i St. Louis, MO, "å bygge opp amyloid i mange år, og hjernen kan bare ' ikke bli kvitt det. ”
Prof. Holtzman og teamet er opptatt av å finne en måte å fjerne plakkene fra hjernen, helst før de har sjansen til å påføre skaden som forstyrrer hjernefunksjonen.
Målretting mot APOE-proteinet
Å bære en variant av APOE-genet er en av de sterkeste risikofaktorene for å utvikle Alzheimers sykdom.
Å bære en variant som øker risikoen for en sykdom er ikke det samme som å arve sykdommen. Noen mennesker kan ha den høyere risikovarianten av genet og aldri utvikle sykdommen.
APOE-genet instruerer celler om hvordan man lager APOE-proteinet, som deretter kombineres med lipider for å lage lipoproteiner som hjelper til med å bære kolesterol og annet fett i blodet. Dette er viktig for å bevare helsen til blodkarene og forhindre hjerte- og karsykdommer.
Å bære e4-versjonen av APOE øker imidlertid risikoen for å utvikle Alzheimers sykdom. Selv om det ikke er klart hvordan dette forholder seg til årsaken til sykdommen, har forskere funnet at det er knyttet til å ha flere amyloide plakk i hjernen. Amyloidplakkene inneholder også små mengder av APOE-proteinet.
I tidligere arbeider viste professor Holtzman og kollegaer hvordan et DNA-basert molekyl kjent som et "antisense oligonukleotid" - som forstyrrer produksjonen av APOE-proteinet - halverte hjerneskade i en musemodell av Alzheimers sykdom.
Imidlertid, selv om det å redusere skaden forårsaket av plakettene er en betydelig prestasjon, vil det være enda bedre å bli kvitt dem helt. Dette er grunnen til at teamet la ut den nye studien.
Målretting mot APOE-proteinet med antistoffer
Da de utforsket hvordan antistoffer kan hjelpe, oppdaget forskerne at det er en gruppe av dem som fester seg til APOE-proteinet. Dette er en handling som innkaller patruljering av immunceller for å avhende antistoffet og det vedlagte proteinet.
Dette fikk dem til å lure på om innkalling av immunceller for å transportere antistoffer bundet til APOE-proteinet i plakettene, også kan få dem til å bære bort det giftige amyloidproteinet.
De bestemte seg for å teste ideen hos mus som hadde et humant APOE-gen og som var genetisk konstruert for å utvikle giftige amyloidplakk.
Forskerne utviklet en gruppe antistoffer som kan gjenkjenne og feste seg til det humane APOE-proteinet.
De satte musene i forskjellige grupper og ga dem ukentlige injeksjoner. Hver gruppe fikk et annet antistoff, med en gruppe som fikk placebo. Dette fortsatte i 6 uker, hvoretter forskerne undersøkte hjernen til musene.
Resultatene viste at plakknivået ble halvert i gruppen mus som fikk et antistoff kalt HAE-4.
Forskerne fant også at antistoffet bare påvirket APOE-proteinet i hjernen; det påvirket ikke nivåene i blodet. Dette var et betydelig - om noe mystisk - resultat, gitt den viktige rollen som APOE-proteinet har i blodtransporten av fett og kolesterol.
Potensial for reduserte bivirkninger
Da de undersøkte videre, fant forskerne at strukturen til APOE-proteinet i hjerneplakk er forskjellig fra APOE-proteinet i blodet.
"HAE-4-antistoffet kjente bare igjen formen som ble festet til plakkene i hjernen," forklarer prof. Holtzman.
Forsøk på antistoffer som kan fjerne plakk er allerede i gang. Forskerne påpeker imidlertid at mange av disse er antistoffer som binder seg til de fleste molekylene i de giftige avsetningene. Derfor kan de utløse en betydelig immunreaksjon som betenner hjernen.
Prof. Holtzman sier at deres håp er at ved å bruke antistoffer som bare binder seg til APOE-proteinet i hjernen, kan de fremdeles lykkes med å fjerne plakk, men på grunn av "mindre immunaktivering [...] ser vi kanskje ikke den uvelkomne siden effekter. ”
Han og kollegene begynner nå på videre forskning for å oppdage antistoffer som har samme effekt som de så hos musene og som er trygge å bruke hos mennesker.
"Hvis vi begynner tidlig nok ved å fjerne plaketter, kan vi være i stand til å stoppe endringene i hjernen som resulterer i glemsomhet, forvirring og kognitiv tilbakegang."
Prof. David Holtzman
Noen av forfatterne har erklært interesser i et patent arkivert sammen med Denali Therapeutics, som bidro til å utvikle antistoffene og medfinansierte studien. Prof. Holtzman konsulterer også for selskapet, som han gjør for flere andre bioteknologiselskaper.
