Hvorfor mislykkes antidepressiva for noen?
Forskning har avdekket en biologisk forklaring på hvorfor noen mennesker med depresjon ikke reagerer på en klasse antidepressiva som leger ofte foreskriver. Det har å gjøre med grunnleggende forskjeller i nervecellene som produserer og bruker serotonin.
Serotonin er den kjemiske budbringeren som har stor innvirkning på følelser av lykke og velvære.
Forskere har lenge mistenkt at forstyrrelser i serotoninhjernekretser er en nøkkelfaktor i alvorlig depressiv lidelse. Selektive serotonin-gjenopptakshemmere (SSRI) er en betydelig klasse medikament som søker å avhjelpe denne forstyrrelsen ved å øke serotoninnivået ved nervekryss.
Men av årsaker som har vært uklare, fungerer ikke SSRI for rundt 30 prosent av personer med alvorlig depresjon. Nå kan forskere fra Salk Institute for Biological Studies i La Jolla, CA, og Mayo Clinic i Rochester, MN, ha løst mysteriet.
EN Molekylærpsykiatri papir beskriver hvordan teamet, ved å studere celler fra hundrevis av mennesker med alvorlig depresjon, avdekket forskjeller som kunne forklare motstand mot SSRI.
"Disse resultatene," sier senior studieforfatter Fred H. Gage, som er president for Salk Institute og også professor i deres laboratorium for genetikk, "bidrar til en ny måte å undersøke, forstå og adressere depresjon på."
Han og kollegene mener at deres funn også gir innsikt i andre psykiatriske sykdommer som involverer forstyrrelse av hjernens serotoninsystem, som schizofreni og bipolar lidelse.
Depresjon og nervecellerespons på SSRI
Depresjon er en ledende årsak til funksjonshemming som rammer alle aldre og bidrar på en viktig måte til den "globale sykdomsbyrden", ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO). FNs byrå anslår at det er rundt 300 millioner mennesker over hele verden som lever med denne utbredte psykiatriske tilstanden.
I USA antyder National Institutes of Health (NIH) at rundt 17,3 millioner voksne, eller 7,1 prosent av alle voksne, i 2017 rapporterte å ha "minst en alvorlig depressiv episode" de siste 12 månedene.
For den ferske studien tok forskerne hudceller fra mer enn 800 personer med alvorlig depresjon og gjorde cellene til stamceller.
De lokket deretter stamcellene til å modnes til "serotonerge nerveceller", som er nervecellene som utgjør hjernekretsene for å produsere og bruke serotonin.
Teamet sammenlignet serotonerge nevroner fra "SSRI-ikke-responderende" med de fra "SSRI-responderende." De ikke-responderende var de personene med depresjon hvis symptomer ikke viste noen forbedring, mens respondentene var de hvis symptomene viste den mest dramatiske forbedringen av behandling med SSRI.
I tidligere jobber hadde forskerne demonstrert at celler fra SSRI-ikke-responderende hadde flere serotoninreseptorer, noe som fikk dem til å overreagere på den kjemiske messenger.
Strukturelle forskjeller i nerveceller
Den nye studien utforsket en annen faset av manglende respons på SSRI på cellenivå. Det fant ingen forskjeller mellom SSRI-responderceller og ikke-responderceller når det gjelder biokjemi av serotonin. Imidlertid avslørte det noen grunnleggende strukturelle forskjeller i cellene.
Disse forskjellene var i form og vekst av neuritter - eller projeksjoner - som bærer signaler til og fra nerveceller.
Utviklingen av nervesystemet er avhengig av stram kontroll av neurittvekst. Forstyrrelse av denne prosessen, ifølge en studie fra 2018, kan føre til "utviklings- og nevrologiske forstyrrelser."
Teamet fant at nervecellene til SSRI-ikke-responderende hadde mye lengre nevritter enn SSRI-responderende. Genetisk analyse avdekket også mye svakere uttrykk for genene PCDHA6 og PCDHA8 i ikke-respondercellene.
Disse to genene tilhører protokadherinfamilien og spiller en nøkkelrolle i vekst og dannelse av nerveceller og hjernekretser.
Da de stilnet PCDHA6 og PCDHA8 i sunne serotonerge nevroner, fant forskerne at disse også vokste uvanlig lange neuritter, akkurat som nervecellene til SSRI-ikke-responderende.
Å ha nevritter med feil lengde kan forstyrre kommunikasjonen i serotoninkjernekretsene, med noen regioner som har for mye trafikk, og andre ikke nok. Dette kan forklare, sier teamet, hvorfor SSRI-preparater noen ganger ikke behandler alvorlig depresjon.
"Denne artikkelen," avslutter prof. Gage, "sammen med en annen vi nylig publiserte, gir ikke bare innsikt i denne vanlige behandlingen, men antyder også at andre legemidler, som serotonerge antagonister, kan være flere alternativer for noen pasienter."
Teamet har nå til hensikt å se nærmere på rollen til de to protokadherengenene i SSRI-ikke-responderende.
"Med hver nye studie kommer vi nærmere en bedre forståelse av de komplekse, nevrale kretsene som ligger til grunn for nevropsykiatriske sykdommer, inkludert alvorlig depresjon."
Prof. Fred H. Gage
