Å målrette dette proteinet kan bidra til å bekjempe aldring
Forskere har oppdaget en ukjent genetisk mekanisme for cellemetabolisme som blir stadig mer dysfunksjonell med aldring.
Forskere ved École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) i Sveits antyder at deres funn kan føre til nye mål for behandlinger for å bekjempe aldring og aldersrelaterte forhold.
Oppdagelsen deres gjelder et protein som endrer funksjonen til mitokondrier, som er de små kraftenhetene i celler som gir dem sin energi.
EPFL-teamet fant at hjerne- og muskelvev fra eldre dyr hadde høye nivåer av proteinet, som kalles pumilio RNA-bindende familiemedlem 2 (PUM2).
En studieoppgave i tidsskriftet Molecular Cell beskriver hvordan aldring induserer høyere nivåer av PUM2, som igjen reduserer nivåene av et annet protein kalt mitokondrie fisjon faktor (MFF).
MFF hjelper celler med å bryte store mitokondrier i mindre enheter og fjerne dem. Vevsprøvene fra de eldre dyrene hadde også lavere nivåer av MFF.
Forskerne antyder at når dyrene eldes, blir PUM2 / MFF-banen mer og mer dysregulert.
Når PUM2-nivåene stiger, reduserer de nivåene av MFF. Resultatet er at celler i økende grad ikke klarer å bryte opp og fjerne mindre mitokondrier. Etter hvert som tiden går, akkumuleres celler og vev mer og mer store, usunne mitokondrier.
RNA-bindende proteiner og aldring
PUM2 er et RNA-bindende protein. Disse molekylene endrer genuttrykk ved å binde seg til messenger RNA (mRNA) -molekylene som bærer DNA-kode for celler å behandle.
I den nylige studien oppdaget teamet at når PUM2 binder seg til mRNA-molekyler som bærer DNA-koden for MFF, blokkerer det cellers evne til å lage MFF-protein fra disse mRNA-molekylene.
Mest forskning på molekylene som påvirker aldring i celler og vev har en tendens til å fokusere på gentranskripsjon i mRNA. Dette er imidlertid bare det første trinnet i den komplekse prosessen med å overføre informasjon som holdes i gener inn i cellens arbeid.
EPFL-forskerne oppdaget PUM2 / MFF-banen da de bestemte seg for å undersøke trinnet som skjer etter gentranskripsjon.
Da de screenet dyreceller for å identifisere RNA-bindende proteiner som endret seg med alderen, fant de at PUM2 var spesielt forhøyet hos eldre dyr.
PUM2 binder bare til mRNA-molekyler som har nettsteder som den gjenkjenner. Når den fester seg til mRNA, stopper den oversettelsen av koden til det tilsvarende proteinet.
Ved å benytte en "systemgenetikk" -tilnærming oppdaget teamet et tidligere ukjent mRNA som PUM2 binder til. Dette var mRNA som bærer koden for at celler skal lage MFF.
Genredigering reverserte aldersrelaterte effekter
I en annen del av studien demonstrerte forskerne hvordan det kan være mulig å reversere den aldersrelaterte effekten av PUM2 på celler og vev.
Ved hjelp av CRISPR-Cas9-genredigeringsteknologi reduserte de PUM2 i musklene til gamle mus ved å dempe det tilsvarende kodende genet.
Dette førte til høyere nivåer av MFF-protein, som - gjennom økt oppbrudd og avfallshåndtering - forbedret mitokondriell funksjon hos eldre mus.
Teamet undersøkte også en lignende mekanisme i rundormen Caenorhabditis elegans, som er en modell som forskere ofte bruker for å studere molekylære veier.
I rundormen induserer aldring høyere nivåer av det RNA-bindende proteinet PUF-8. Forskerne fant at å tømme det tilsvarende genet for PUF-8 hos eldre ormer, forbedret mitokondriene og forlenget levetiden.
Andre studier har knyttet RNA-bindende proteiner til nevromuskulære degenerative sykdommer. De har også vist at de ofte samles i klumper som kalles patologiske granuler.
EPFL-forskerne fant at PUM2 har en lignende tendens, med aldring, til å klumpe seg sammen i partikler som binder og fanger opp MFF-mRNA.
