Kan epigenomredigering forhindre utviklingsforstyrrelser?
Ved å bruke en ny type genteknisk verktøy kalt epigenomredigering hos mus, har forskere gjenopprettet uregelmessigheter i hjernen som utvikler seg som oppstår fra en genmutasjon.
Epigenomredigering er en måte å endre uttrykk, eller lese, på gener uten å endre deres underliggende DNA-kode.
Et team fra Johns Hopkins University i Baltimore, MD, ledet Naturkommunikasjon studie som fokuserer på proteinet C11orf46.
En av studiens tilsvarende forfattere er Dr. Atsushi Kamiya, som er lektor i psykiatri og atferdsvitenskap ved Johns Hopkins University School of Medicine.
Hos mennesker er mutasjoner i seksjonen av DNA som inneholder C11orf46 genet kan føre til WAGR-syndrom, en genetisk tilstand som kan forårsake intellektuell funksjonshemming og svekke mange systemer i kroppen.
Forskerne fant at C11orf46 styrer utviklingen av corpus callosum, som er den komplekse bunten av nervefibre som forbinder høyre og venstre side av hjernen.
Hvis corpus callosum ikke dannes riktig, kan det gi opphav til hjerneutviklingsforstyrrelser, for eksempel autisme, og typen intellektuell funksjonshemning som kan oppstå i WAGR-syndrom.
Gene Silencing
Et annet navn for WAGR-syndrom er kromosom 11p13-deletjonssyndrom fordi mutasjonene som forårsaker det består av deletjoner av DNA i en spesifikk region av kromosom 11. C11orf46 genet sitter i denne regionen.
For å studere effekten av manglende C11orf46-protein, stilte forskerne det kodende genet hos mus.
I stedet for å slette genet direkte, reduserte de imidlertid uttrykket ved hjelp av et redigeringsverktøy for epigenom.
Med dette verktøyet kan forskere endre kromatinemballasjen til DNA i stedet for selve DNA-koden.
Denne endringen gjør det vanskeligere for en celles DNA-lesere å lese proteinets DNA-kode, med det resultat at cellen produserer mindre av den.
Teamet fant at mus som produserte mindre C11orf46-protein ikke klarte å utvikle corpus callosum riktig i hjernen. Hjerneforstyrrelsen er lik den som forekommer i WAGR-syndrom.
Epigenome-redigering gjenopprettet axon-pakke
Da forskerne så nærmere på, fant de at mus som produserte mindre C11orf46-protein hadde høyere uttrykk i genet som lager et annet protein kalt Semaphorin 6A.
Semaphorin 6A har en nøkkelrolle i å lede retningen på vekst av neuronale aksoner i hjernen som utvikler seg.
Med ytterligere epigenomredigering som endret uttrykket for det tilknyttede genet, SEMA6A, var forskerne i stand til å redusere Semaphorin 6A i musene og gjenopprette buntingen av neuronaksoner slik at den lignet på normale mus.
“RNA-guidet epigenetisk redigering av Sema6a genpromotorer via et dCas9-SunTag-system med C11orf46-binding normalisert SEMA6A-ekspresjon og reddet transcallosal dysconnectivity via repressiv kromatinomdannelse av SETDB1-repressorkomplekset, ”skriver forfatterne.
Forskerne konkluderer med at studien demonstrerer hvordan presis epigenetisk redigering av kromatin kan endre den tidlige utviklingen av forbindelsen mellom høyre og venstre hjerne.
"Selv om dette arbeidet er tidlig, antyder disse funnene at vi kanskje kan utvikle fremtidige epigenomredigeringsbehandlinger som kan bidra til å omforme nevrale forbindelser i hjernen, og kanskje forhindre utviklingsforstyrrelser i hjernen."
Dr. Atsushi Kamiya
