Parkinsons: Målretting mot ny forbindelse bremser sykdommen hos rotter
Ny forskning viser at akrolein, et biprodukt av oksidativt stress, er nøkkelen i utviklingen av Parkinsons sykdom. Å målrette forbindelsen ble funnet å bremse tilstanden hos rotter - en oppdagelse som snart kan føre til nye medisiner for sykdommen.
Parkinsons sykdom rammer omtrent 500 000 mennesker i USA, med 50 000 nye tilfeller som diagnostiseres hvert eneste år.
Tilstanden er nevrodegenerativ, noe som betyr at nevronene i et hjerneområde knyttet til motorikk og bevegelseskontroll gradvis forverres og dør.
Disse hjernecellene produserer normalt dopamin, som er en nevrotransmitternøkkel for å regulere komplekse bevegelser så vel som å kontrollere humøret.
Selv om dagens terapier for Parkinsons involverer medisiner som Levodopa, som hjernen kan bruke til å lage dopamin, er årsaken til at dopaminerge nevroner dør i utgangspunktet fortsatt ukjent.
Så nå undersøkte et team av forskere ledet av to professorer ved Purdue University i West Lafayette, IN, hypotesen om at et produkt av oksidativt stress kan være en nøkkelaktør i denne celledød og utvikling av sykdommen.
Oksidativt stress finner sted når oksygenradikaler produseres i overkant, en prosess som resulterer i en rekke skadelige effekter, for eksempel økt toksisitet og skade på DNA.
Riyi Shi og Jean-Christophe Rochet, som begge er professorer ved Purdue Institute for Integrative Neuroscience og Purdue Institute for Drug Discovery, ledet sammen forskningen, hvis resultater ble publisert i tidsskriftet Molekylær og cellulær nevrovitenskap.
Studerer akrolein hos rotter
Profs. Shi, Rochet og kolleger brukte en modell av genetisk modifiserte rotter for å indusere Parkinsons-lignende symptomer og studere oppførselen til deres dopaminerge celler, både in vitro og in vivo.
Forskerne fant at forbindelsen kalt akrolein har en tendens til å bygge seg opp i hjernevevet hos rotter som er rammet av Parkinsons.
Akrolein, som forskerne forklarer, er et giftig biprodukt av hjernen som brenner fett for energi. Forbindelsen kastes normalt fra kroppen.
Interessant, men studien avslørte at akrolein øker nivåene av alfa-synuklein. Dette er det klumpete proteinet som antas å drepe dopaminproduserende nevroner fordi det akkumuleres i uvanlige mengder i hjernecellene til de med Parkinsons eller Lewy kropps demens.
I tillegg ga injeksjon av akrolein i sunne rotter atferdsvansker som er typiske for Parkinsons. Så, neste, ønsket forskerne å se om målretting mot denne forbindelsen ville hindre sykdommen i å utvikle seg.
Blokkering av akrolein bremser Parkinsons
For dette formål utførte teamet eksperimenter både i cellekulturer og hos dyrene, og evaluerte deres anatomi og funksjonaliteten til deres oppførsel.
De henvendte seg til hydralazin, et legemiddel som brukes til å behandle blodtrykk. Som professor Shi forklarer, er hydralazin forresten også "en forbindelse som kan binde seg til akroleinet og fjerne det fra kroppen."
Bemerkelsesverdig fant forskerne at inhibering av akrolein med hydralazin lindret Parkinsons-lignende symptomer hos rotter, slik studiens medforfatterforfatter rapporterer.
"Acrolein er et nytt terapeutisk mål, så det er første gang det er vist i en dyremodell at hvis du senker akroleinnivået, kan du faktisk redusere sykdomsutviklingen [...]."
Prof. Riyi Shi
"Dette er veldig spennende," sier han. "Vi har jobbet med dette i mer enn ti år."
“Vi har vist at akrolein ikke bare fungerer som en tilskuer i Parkinsons sykdom. Det spiller en direkte rolle i dødsfallet til nevroner, "legger professor Rochet til.
Rotter mot mennesker: Mot nye medisiner
Prof. Rochet advarer om at, selv om det er lovende, å finne et medikament som stopper sykdommen hos rotter, er det fortsatt langt fra å finne en tilsvarende forbindelse hos mennesker.
"I flere tiår med forskning har vi funnet mange måter å kurere Parkinsons sykdom i prekliniske dyrestudier," sier han, "og likevel har vi fortsatt ikke en sykdomsbehandling som stopper den underliggende nevrodegenerasjonen hos mennesker."
"Men denne oppdagelsen fører oss lenger ned i legemiddeloppdagelsesrørledningen, og det er mulig at en medisinering kan utvikles basert på denne informasjonen," legger prof. Rochet til.
Selv om hydralazin allerede er i bruk, og vi vet at det ikke har noen skadelige effekter, sier forskerne at det kanskje ikke viser seg å være det beste anti-Parkinsons stoffet av linjen, av forskjellige årsaker.
"Uansett," fortsetter professor Rochet, "dette stoffet tjener som et prinsippbevis for oss å finne andre medisiner som fungerer som rensemiddel for akrolein."
"Det er nettopp av denne grunn," forklarer prof. Shi, at "vi søker aktivt etter flere legemidler som enten kan redusere akrolein mer effektivt, eller gjøre det med færre bivirkninger."
"Nøkkelen er å ha en biomarkør for akkroleinakkumulering som lett kan oppdages, for eksempel ved bruk av urin eller blod," sier han.
- Målet er at vi i nær fremtid kan oppdage dette toksinet mange år før symptomene begynner og starte behandlingen for å presse sykdommen tilbake. Vi kan være i stand til å forsinke utbruddet av denne sykdommen på ubestemt tid. Det er vår teori og vårt mål. "
Prof. Riyi Shi
