Parkinsons sykdom: Hvorfor dør hjerneceller?
Forskere har oppdaget at et molekyl som allerede er kjent for å være viktig for andre cellefunksjoner, også kan tjene som et mål mot Lewy-legemer, som er de giftige proteinforekomster som bygger seg opp i hjernen i Parkinsons sykdom.
Molekylet, kalt kardiolipin, er en viktig membrankomponent i mitokondriene, som er de små kraftverkene i cellene som gir dem energi og hjelper til med å drive metabolismen.
Lewy-kropper er et kjennetegn på Parkinsons sykdom. De inneholder giftige klynger av alfa-synuclein og andre proteiner som ikke har brettet seg ordentlig.
I et papir som nå er publisert i tidsskriftet Naturkommunikasjon, beskriver forskere fra University of Guelph i Canada hvordan de oppdaget ”en ny mekanisme” der kardiolipin bretter alfa-synuclein.
De fant også at kardiolipin "kan trekke" alfa-synuklein ut av de giftige klyngene og brette det på nytt, "og dermed effektivt buffere", eller forsinke fremdriften av proteinets toksisitet.
"Identifisere den avgjørende rollen som cardiolipin spiller," bemerker seniorforfatter Scott D. Ryan, som er professor fra universitetets institutt for molekylær og cellulær biologi, "for å holde [alfa-synuclein] funksjonell betyr at cardiolipin kan representere et nytt mål for utvikling av terapier mot Parkinsons sykdom. ”
Alpha-synuclein-mekanismen er uklar
Parkinsons sykdom er en hjernesvinnende lidelse som blir verre over tid. Tilstandens vanligste symptomer inkluderer skjelving, muskelstivhet, nedsatt balanse og koordinasjon, og treg bevegelse.
Det har også symptomer som ikke er relatert til bevegelse, som inkluderer - men er ikke begrenset til - angst, depresjon, søvnforstyrrelse, forstoppelse og tretthet.
Det er mer enn 10 millioner mennesker som lever med Parkinsons over hele verden, inkludert rundt 1 million i USA og 100.000 i Canada.
Sykdommen rammer for det meste etter fylte 50 år, men i 10 prosent av tilfellene kan den oppstå tidligere.
Hovedforskjellen mellom Parkinsons sykdom og andre bevegelsesforstyrrelser er at førstnevnte er forårsaket av død av dopaminproduserende celler i substantia nigra-regionen i hjernen.
Dopamin er et budbringermolekyl, eller nevrotransmitter, som hjelper til med å kontrollere bevegelse. Mange behandlinger for Parkinsons mål er å øke hjernenivået av dopamin.
Selv om feil brettet alfa-synuclein er et trekk ved Lewy-legemer - hvis tilstedeværelse forut for dopaminceller i Parkinsons sykdom, er den spesifikke mekanismen noe uklar.
Imidlertid, det vi vet er at det i sin normale form, alfa-synuclein ser ut til å være viktig for sunn funksjon i celler.
For eksempel er det bevis som tyder på at alfa-synuklein er viktig for lagring og resirkulering av nevrotransmitter, og det kan også ha en rolle i kontrollen av enzymer som øker nivået av dopamin.
Cardiolipins effekt redusert i hjerneceller
For å finne ut hvordan hjerneceller takler feil foldet alfa-synuclein, utførte professor Ryan og hans kolleger eksperimenter ved bruk av humane stamceller.
"Vi trodde," sier prof. Ryan, "hvis vi bedre kan forstå hvordan celler normalt bretter alfa-synuklein, kan vi kanskje utnytte den prosessen for å oppløse disse aggregatene og redusere spredningen av sykdommen."
Forskerne sammenlignet normale stamceller med de fra personer med Parkinsons sykdom som hadde en mutert versjon av alfa-synuclein-genet.
Gjennom disse eksperimentene oppdaget teamet at alfa-synuklein fester seg til mitokondriene i hjerneceller, og at kardiolipinet i mitokondriene bretter proteinet tilbake til ikke-toksiske former, og forsinker alfa-synuklein toksisitet.
Forskerne fant også at "bufferkapasiteten reduseres" i celler som hadde de muterte formene av alfa-synuclein som førte til familiær Parkinsons sykdom.
Dermed antyder forskerne at evnen til kardiolipin til å bremse eller stoppe utviklingen av alfa-synukleintoksisitet til slutt blir overveldet og fører til at celler dør hos mennesker med Parkinsons sykdom.
De tror at resultatene deres kan føre til et nytt medikament som bremser sykdomsutviklingen ved å målrette kardiolipins rolle i folding av alfa-synuclein.
"Håpet er," sier prof. Ryan, "at vi vil kunne redde bevegelsesunderskudd i en dyremodell. Det er et stort skritt mot behandling av årsaken til denne sykdommen. "
"Basert på dette funnet har vi nå en bedre forståelse av hvorfor nerveceller dør i Parkinsons sykdom og hvordan vi kan være i stand til å gripe inn."
Prof. Scott D. Ryan
