Hvordan ødeleggelse av en tumorpromotor kan føre til nye kreftbehandlinger
Forskere har knekt en cellemekanisme som driver svulstdannelse i de fleste kreftformer. Dette funnet kan føre til sårt tiltrengte nye behandlinger for kreft, inkludert den vanskelig behandlende trippel-negative brystkreft.
Oppdagelsen gjelder den molekylære aktiviteten til tumor suppressor protein p53. Dette proteinet sitter inne i cellekjernen og beskytter cellens DNA mot stress. Det har fått kallenavnet "vernet av genomet" av denne grunn.
Muterte former for p53, som er vanlige i kreft, oppfører seg imidlertid annerledes enn vanlig p53. I stedet for å beskytte cellen, kan de ta på seg kreftfremkallende, eller svulstfremmende, egenskaper og bli aktive drivere for kreft.
Tidligere studier hadde allerede vist at p53-mutasjoner er mer stabile enn deres ikke-mutante kolleger og kan akkumuleres til de formørker dem i kjernen. Imidlertid forble mekanismen bak stabiliteten til p53-mutasjoner uklar.
Nå har forskere fra School of Medicine and Public Health ved University of Wisconsin-Madison ikke valgt den stabiliserende mekanismen, og de foreslår at den gir et lovende mål for nye kreftbehandlinger. Deres funn vises i journalen Naturcellebiologi.
Stabiliseringsprosessen involverer to molekyler: enzymet PIPK1-alfa og dets "lipid messenger" PIP2. Mellom dem ser det ut til at de regulerer funksjonen til p53.
"Selv om p53 er et av de mest muterte genene i kreft," sier forsker og studieforfatter Vincent L. Cryns, som er professor i medisin, "vi har fortsatt ikke noen medisiner som spesifikt retter seg mot p53."
'Guardian of the genom'
P53-proteinet beskytter genomet på flere måter. Inne i kjernen binder den seg til DNA. Når ultrafiolett lys, stråling, kjemikalier eller andre stoffer påfører DNA skade, bestemmer p53 om skaden skal repareres eller instruerer cellen om å selvdestruere.
Hvis beslutningen er å reparere DNA, utløser p53 andre gener for å starte denne prosessen. Hvis DNA er utenfor reparasjon, stopper p53 cellen fra å dele seg og sender et signal for å starte apoptose, som er en type programmert celledød.
På denne måten forhindrer ikke-mutant p53 celler med skadet DNA fra å dele seg og potensielt vokse til kreftsvulster.
Imidlertid involverer mange mutante former for p53 en endring til en enkelt byggestein, eller aminosyre, i proteinmolekylet, som forhindrer det i å stoppe replikasjonen av celler med skadet DNA.
Ved å bruke en rekke cellekulturer oppdaget teamet bak den nye studien at PIPK1-alfa-enzymet kobles sammen med p53 for å lage PIP2 når celler blir stresset på grunn av DNA-skade eller en annen årsak.
PIP2 binder seg også sterkt til p53 og får proteinet til å assosieres med "små varmesjokkproteiner." Det er denne forbindelsen med varmesjokkproteiner som stabiliserer mutant p53 og lar den fremme kreft.
"Små varmesjokkproteiner er veldig gode til å stabilisere proteiner," forklarer Prof. Cryns.
"I vårt tilfelle letter deres binding til mutant p53 sannsynligvis kreftfremmende handlinger, noe vi aktivt utforsker," legger han til.
Målretting mot p53 for å bekjempe kreft
Forskerne ble overrasket over å finne PIPK1-alfa og PIP2 i cellens kjerne, da disse to molekylene pleier å forekomme bare i cellevegger.
De fant også at forstyrrelse av PIP2-banen forhindret akkumulering av mutant p53, og effektivt hindret den fra å fremme tumorutvikling.
Teamet antyder at å bli kvitt mutant p53 kan være en kraftig måte å bekjempe kreft der det er nøkkeldriveren.
Dette kan være en lovende rute for å oppdage medisiner for å behandle trippel negativ brystkreft, en aggressiv type som i sin natur har få andre drivere for medisiner å målrette mot.
Forskerne traver allerede etter forbindelser som blokkerer PIPK1-alfa og kan bli kandidatmedisiner for behandling av svulster med mutant p53.
"Vår oppdagelse av dette nye molekylære komplekset peker på flere forskjellige måter å målrette p53 på destruksjon, inkludert blokkering av [PIPK1-alfa] eller andre molekyler som binder seg til p53."
Prof. Vincent L. Cryns
