Alzheimers: Hvordan forstyrrer tau hjerneceller?
Forskere har funnet en tidligere ukjent mekanisme der protein tau, som er implisert i Alzheimers sykdom, skader hjerneceller ved å forstyrre deres interne kommunikasjon.
Oppdagelsen kaster nytt lys på opprinnelsen til denne vanligste årsaken til demens, og et kjennetegn er oppbyggingen av sammenfiltrede tau-proteinfilamenter i hjernen.
Funnet kan også føre til nye behandlinger for Alzheimers og andre sykdommer som gradvis ødelegger hjernevev, konkluderer forskerne i en artikkel om deres arbeid som nå inneholder i tidsskriftet. Neuron.
Forskere fra Massachusetts General Hospital (MGH) i Charlestown og Johns Hopkins School of Medicine i Baltimore, MD, ledet studien, som gikk ut på å undersøke hvordan tau-protein kan bidra til hjernecelleskader.
Alzheimers sykdom forsvinner ikke og blir verre over tid. Det er den sjette vanligste dødsårsaken hos voksne i USA, hvor anslagsvis 5,7 millioner mennesker har sykdommen.
Nøyaktige årsaker til Alzheimers fortsatt ukjent
Nøyaktig hva som forårsaker Alzheimers og andre former for demens er fortsatt et mysterium for vitenskapen. Bevis antyder at en kombinasjon av miljø, gener og livsstil er involvert, med forskjellige faktorer som har forskjellig innflytelse hos forskjellige mennesker.
De fleste tilfeller av Alzheimers viser ikke symptomer før folk er i 60-årene og eldre. Risikoen for å få sykdommen øker raskt med alderen etter dette.
Hjernestudier av mennesker med sykdommen - sammen med dødelige analyser av hjernevev - har avdekket mye om hvordan Alzheimers endrer seg og skader hjernen.
"Aldersrelaterte endringer" inkluderer: betennelse; svinn i noen hjerneregioner; oppretting av ustabile, kortvarige molekyler kjent som frie radikaler; og forstyrrelse av cellulær energiproduksjon.
Hjernen til en person med Alzheimers sykdom har også to kjennetegn: plakk av amyloidprotein som dannes mellom celler, og floker av tauprotein som dannes inne i celler. Den siste studien gjelder sistnevnte.
Endringer i tau-oppførsel
Hjerneceller, eller nevroner, har interne strukturer kjent som mikrotubuli som støtter cellen og dens funksjon. De er svært aktive cellekomponenter som hjelper med å føre stoffer fra cellenes kropp ut til delene som forbinder den med andre celler.
I sunne hjerneceller binder tau-protein vanligvis mikrotubuli og stabiliserer dem. Tau oppfører seg imidlertid annerledes ved Alzheimers sykdom.
Endringer i hjernens kjemi gjør at tau-proteinmolekyler kommer bort fra mikrorørene og holder seg til hverandre i stedet.
Til slutt danner de løsrevne tau-molekylene lange filamenter, eller nevrofibrillære floker, som forstyrrer hjernecellens evne til å kommunisere med andre celler.
Den nye studien introduserer muligheten for at tau forstyrrer enda en mekanisme som involverer kommunikasjon mellom kjernen i hjernecellen og kroppen i Alzheimers sykdom.
Kommunikasjon med cellekjernen
Cellekjernen kommuniserer med resten av cellen ved hjelp av strukturer som kalles kjerneporer, som består av mer enn 400 forskjellige proteiner og styrer bevegelsen av molekyler.
Studier av årsakene til amyotrofisk lateral sklerose, frontotemporal og andre typer demens har antydet at mangler i disse kjernefysiske porene er involvert på en eller annen måte.
Den nylige studien avslører at dyre- og menneskeceller med Alzheimers sykdom har defekte kjerneporer, og at feilen er knyttet til tau-akkumulering i hjernecellen.
"Under sykdomsforhold," forklarer forfatter av studien Bradley T. Hyman, direktør for Alzheimers enhet ved MGH, "det ser ut til at tau samhandler med kjerneporen og endrer dens egenskaper."
Han og kollegene oppdaget at tilstedeværelsen av tau forstyrrer den ordnede strukturen i kjerneporer som inneholder det viktigste strukturelle proteinet Nup98. I Alzheimers sykdomsceller var det færre av disse porene, og de som var der, hadde en tendens til å bli sittende fast på hverandre.
‘Mislocalized’ Nup98
De observerte også en annen merkelig forandring som involverte Nup98 i hjerneceller av Alzheimers sykdom. I celler med aggregerte tau ble Nup98 “mislokalisert” i stedet for å oppholde seg i kjernefysiske porer.
De avslørte at denne funksjonen var mer overdrevet i hjernevev hos mennesker som hadde dødd med mer ekstreme former for Alzheimers sykdom.
Til slutt, da de la menneskelig tau til levende kulturer av gnagerhjerneceller, fant forskerne at det forårsaket feilokalisering av Nup98 i cellekroppen og forstyrret transporten av molekyler inn i kjernen.
Dette var bevis på en "funksjonell sammenheng" mellom tilstedeværelsen av tau-protein og skade på den nukleare transportmekanismen.
Forfatterne bemerker imidlertid at det ikke er klart om Nup98-tau-interaksjonen som ble avdekket i studien bare skjer på grunn av sykdom, eller om det er en normal mekanisme som oppfører seg ekstremt under sykdomsforhold.
De konkluderer:
"Til sammen gir våre data en ukonvensjonell mekanisme for tau-indusert nevrodegenerasjon."
