'For mye' hjernekalsium kan forårsake Parkinsons
Innsikt fra en ny studie - ved University of Cambridge i Storbritannia - om kalsiums rolle i hjernecellens signalmekanismer bringer oss nærmere forståelsen av årsakene til Parkinsons sykdom.
Tilstedeværelsen av giftige proteinforekomster, eller Lewy-legemer, i hjerneceller er et anerkjent kjennetegn på Parkinsons sykdom.
Avsetningene inneholder klynger av alfa-synuclein og andre proteiner som har brettet seg i feil form.
Den nye studien - nå publisert i tidsskriftet Naturkommunikasjon - viser at kalsium påvirker måten alfa-synuclein binder til synaptiske vesikler.
Synaptiske vesikler er små rom i nerveterminaler som holder nevrotransmittere, eller kjemiske budbringere, som bærer signaler mellom hjernecellene.
"Det er en fin balanse," bemerker førsteforfatter Dr. Amberley Stephens, en postdoktorforsker innen molekylær nevrovitenskap ved University of Cambridge, "av kalsium og alfa-synuclein i cellen, og når det er for mye av en eller den andre, balansen tippes og aggregering begynner, noe som fører til Parkinsons sykdom. ”
Normal vs. unormal alfa-synuclein
Over hele verden lever det mer enn 10 millioner mennesker med Parkinsons sykdom, inkludert rundt 1 million i USA. I Parkinsons sykdom er det en progressiv ødeleggelse av hjerneceller som produserer en nevrotransmitter kalt dopamin, som er viktig for å kontrollere bevegelse.
Derfor, etter hvert som sykdommen utvikler seg, vil det være en forverring av symptomer som bevegelseshastighet, stivhet, skjelving og nedsatt koordinasjon og balanse.
Nyere studier har avslørt at Parkinsons også påvirker hjerneceller som ikke produserer dopamin, noe som kan forklare hvorfor noen av symptomene ikke er bevegelsesrelaterte.
Selv om unormale klynger av alfa-synuclein - et lite protein som bare inneholder 140 aminosyrer - er et hovedelement i Lewy-kroppene som er tilstede i Parkinsons sykdom, ser det ut til at den normale formen er nødvendig for en rekke hjernecellefunksjoner.
Men bortsett fra å vite at proteinet på en eller annen måte samhandler med synaptiske vesikler for å sikre jevn transport av molekyler over synapsen - eller gapet mellom nerveterminalen og neste celle - vet vi lite om den underliggende mekanismen.
Alpha-synuclein fungerer 'som en kalsiumsensor'
"Alpha-synuclein," bemerker seniorforfatter Dr. Gabriele Kaminski Schierle, ved Institutt for kjemiteknikk og bioteknologi ved University of Cambridge, "er et veldig lite protein med veldig lite struktur, og det trenger å samhandle med andre proteiner eller strukturer for å bli funksjonelle, noe som har gjort det vanskelig å studere. ”
Fremskritt innen mikroskopteknologi betyr at forskere nå kan observere hva som skjer i cellene.
Dr. Kaminski Schierle og kollegaer brukte "superoppløsningsmikroskopi" og "isolerte synaptiske vesikler" for å undersøke den detaljerte oppførselen til alfa-synuclein.
De fant at når kalsiumnivået stiger i cellen, binder alfa-synuclein seg til vesiklene på mer enn ett punkt, noe som får vesiklene til å klynges.
"Vi tror," forklarer medforfatter Dr. Janin Lautenschläger, også ved Institutt for kjemisk ingeniørfag og bioteknologi, "at alfa-synuclein er nesten som en kalsiumsensor."
"I nærvær av kalsium," fortsetter hun, "det endrer strukturen og hvordan den interagerer med omgivelsene, noe som sannsynligvis er veldig viktig for sin normale funksjon."
En delikat balanse
Forfatterne foreslår at de unormale klyngene av alfa-synuclein dannes når den delikate balansen mellom proteinet og kalsium blir opprørt. De foreslår en rekke ting som kan forårsake en slik ubalanse, for eksempel:
- aldersrelatert bremsing av eliminering av overflødig protein
- dobling av alfa-synukleinproduksjon på grunn av genduplisering
- høyere kalsiumnivåer i hjerneceller sårbare for Parkinsons
- manglende evne til å buffere kalsium effektivt i Parkinsonsensitive celler
En mer detaljert forståelse av hvordan alfa-synuclein oppfører seg både i helse og sykdom, bør føre til sårt tiltrengte nye medisiner for Parkinsons sykdom, konkluderer forfatterne.
De bemerker også at et medikament som blokkerer kalsiumkanalen i hjertesykdommer kan "vise seg å være en verdifull kandidat til å handle mot [Parkinsons sykdom] ved å senke den intracellulære kalsiumbelastningen."
"Dette er første gang vi har sett at kalsium påvirker måten alfa-synuclein samhandler med synaptiske vesikler."
Dr. Janin Lautenschläger
