'DNA origami' takler multiresistente kreftceller
Et DNA-verktøy som kombinerer genterapi med cellegift kan være en lovende ny måte å bekjempe multiresistente kreftceller på.
Verktøyet er en "skreddersydd DNA-nanoplatform" som kan føre cellegiftmedisiner inn i målrettede kreftceller, samtidig som cellene reduserer medisinenes resistensgener.
Teknikken er arbeidet til forskere ved Nasjonalt senter for nanovitenskap og teknologi i Beijing, Kina.
En fersk avis i tidsskriftet Angewandte Chemie International Edition gir en detaljert redegjørelse for hvordan teamet utviklet og testet DNA-nanoplatformene.
Narkotikabehandlinger har forbedret overlevelsesgraden og livskvaliteten betydelig for mennesker med kreft.
Imidlertid er det mange tilfeller der kreft reagerer godt på behandlingen først, men deretter får tilbakefall eller kommer tilbake på grunn av medikamentresistens.
Narkotikautstrømning
Forskere har identifisert flere cellemekanismer som muliggjør eller fremmer medisinresistens i kreft.
En av disse er "medikamentutstrømning", en prosess der transportproteiner pumper medikamenter ut av cellekroppen gjennom membranene. Utstrømningsmekanismer eksisterer "i alle levende celler", ikke bare kreftceller.
For eksempel har celler i tarmveggene en overflod av transportørproteiner som pumper medisiner og andre skadelige stoffer tilbake mot fordøyelseskanalen.
Takket være omfattende undersøkelser vet forskere nå mye om rollen til utstrømningsmekanismer og transportproteiner i utvikling av legemiddelresistens i kreft.
Et av de første transportørproteinene de identifiserte, var et som er kodet av multiresistensgen 1 (MDR1).
Studier har også avdekket at når visse organer blir kreftsyke, begynner vevet deres å uttrykke seg MDR1 sterkere.
Spesielt en studie oppdaget at behandling med det potente antikreftmedikamentet doxorubicin økte uttrykket for sterkt MDR1 i kreftceller, men ikke sunne celler i lungene.
Cellemålretting og gendemping
Derfor, selv om et medikament kan være veldig bra på å drepe kreftceller, hvis cellene blir flinkere til å utvise det, vil til slutt ikke stoffet være inne i cellen lenge nok til å tre i kraft.
For å takle dette problemet jobber kreftforskere med måter å slå av gener som driver medikamentutstrømning i tumorceller.
En tilnærming til å slå av efflukspumper er en gen-silencing-teknikk kalt RNA-interferens (RNAi). Dette bruker molekyler kalt RNA-transkripsjonsmaler for å forstyrre genuttrykk i cellene.
Imidlertid, for at behandlingen skal være effektiv, må RNA-transkripsjonsmaler frigjøres inne i cellekroppen eller cytoplasmaet. For det andre må dette skje samtidig med levering av legemidlet som dreper cellene. Og for det tredje må sunne celler forbli urørte.
Den nye DNA-nanoplatformen oppfyller alle tre kravene - den retter seg spesifikt mot kreftcellene, den leverer kreftmedisinen til innsiden, og den slår av genene som driver utstrømningspumpene for å gi stoffet tid til å jobbe.
Teamet brukte "DNA origami" teknikker for å lage en plattform som inkluderer alle komponentene som er nødvendige for at disse tingene skal skje.
Ved å bruke den veletablerte tilnærmingen kan forskere lage DNA-plattformer som består av enkle og kompliserte molekylære former som er små nok til å fungere på cellenivå.
I dette tilfellet laget teamet en enkel struktur som selvmonteres til en trekantet DNA-nanoplatform. Plattformen har flere nettsteder som kan binde seg til forskjellige “funksjonelle enheter”.
‘Ny strategi for multiresistente svulster’
Forskerne testet DNA-plattformens evne til selektivt å levere RNA-transkripsjonsmaler og cellegiftet doxorubicin først i cellekulturer og deretter hos mus med multiresistente svulster.
De brukte "to lineære små transkripsjonsmaler med hårnål." En av disse tok seg av gendemping, og den andre tok seg av cellegjenkjenning og innsetting.
Resultatene viste at den “skreddersydde DNA-plattformen” var veldig effektiv både ved selektiv levering og frigjøring av de to elementene. Dette resulterte også i en svært selektiv svulstdrepningshastighet.
Teamet sier at studien demonstrerer hvordan man lager en nanostruktur som leverer cellegift selektivt til kreftceller, samtidig som det undertrykker medisinresistens ved bruk av gendemping uten å skade sunt vev.
De foreslår at det også skal være mulig å skreddersy DNA-plattformene for bruk i en rekke behandlinger ved å endre mål, nyttelast og leveringsstrategier.
Forfatterne konkluderer:
"Denne skreddersydde DNA-nanoplatformen, som kombinerer RNAi-terapi og cellegift, gir en ny strategi for behandling av multiresistente svulster."
