Alzheimers: Å beskytte 'kraftverk' av celler kan gi ny behandling
Skade på mitokondrier - små kraftverk i celler som gir dem energi - utløser hendelser som oppstår tidlig i Alzheimers sykdom og kan tilby et lovende behandlingsmål.
Så avslutter en ny studie publisert i tidsskriftet Alzheimers og demens som viser hvordan oligomert amyloid beta - et svært giftig protein - forstyrrer mitokondriene.
Studien avslører også hvordan en forbehandling kan beskytte menneskelige hjerneceller fra slik skade.
"Mitokondrier," sier hovedforfatter Dr. Diego Mastroeni, assisterende professor ved Arizona State University i Tempe, "er den viktigste energikilden i hjerneceller, og mangler i energimetabolismen har vist seg å være en av de tidligste hendelsene i Alzheimers sykdom. patobiologi. ”
Alzheimers er en ødeleggende sykdom som ødelegger hjernevev og frarøver mennesker deres evne til å tenke, huske, ta beslutninger, sosialisere og leve uavhengig.
Det er den vanligste formen for demens og den sjette største dødsårsaken i USA, hvor mer enn 5 millioner mennesker har tilstanden.
Byrden av Alzheimers sykdom i USA øker når befolkningen blir eldre. Kostnadene for Alzheimers og andre demensarter vil øke fra 259 milliarder dollar til 1,1 billion dollar mellom 2017 og 2050.
Etter hvert som sykdommen forandrer seg, endrer sykdommen biologien og kjemien i hjernen, noe som får nerveceller eller nevroner til å gå under og vev krymper.
Det er for tiden ingen kur eller effektiv behandling som reduserer utviklingen av Alzheimers sykdom betydelig.
Tegn på tidlig vevsendring er kjent for å være i tog før atferdssymptomer på Alzheimers dukker opp; til tross for noen sterke teorier, forblir de nøyaktige årsakene et mysterium.
Amyloid beta og Alzheimers sykdom
En dominerende teori om opprinnelsen til Alzheimers foreslår at akkumulering av klebrig proteinfragmenter kalt amyloid beta utløser kjeden av hendelser i hjernen som fører til sykdommen.
Hovedbeviset for å støtte denne amyloidteorien er at obduksjon i hjernen til mennesker som døde med Alzheimers sykdom har to karakteristiske typer unormale proteinakkumuleringer: floker i celler og plakk mellom celler.
Disse kjennetegnene ved Alzheimers har blitt funnet hovedsakelig i hippocampus, neocortex og andre deler av hjernen som sitter under cortex og er viktige for tenkning, hukommelse og læring.
Etter hvert som forskning har undersøkt dypere om sykdommen og dens mulige årsaker, har det imidlertid dukket opp problemer med amyloidteorien, sier forfatterne av den nye studien.
Ett problem gjelder inkonsekvenser i bevisene. For eksempel har noen studier rapportert at til tross for den store tilstedeværelsen av amyloidplakk i hjernen deres, viste noen eldre pasienter ingen målbare underskudd i tenkning og hukommelse, mens andre pasienter med alvorlige Alzheimerslignende symptomer har vist svært liten opphopning av unormalt amyloidprotein. .
En annen grunn til å stille spørsmål ved amyloidteorien er at eksperimentelle medikamenter som retter seg mot amyloid som en måte å behandle Alzheimers på, har vist skuffende resultater i kliniske studier og har ikke klart å stoppe nedgangen.
Disse spørsmålene og problemene har fått forskere til å hevde at plakk og floker sannsynligvis oppstår i senere stadier av Alzheimers, og at andre utløsere er involvert.
En rolle for mitokondrier?
Mitokondrier er små rom inne i celler der oksygen og næringsstoffer forvandles til adenosintrifosfat (ATP), som er den viktigste kilden til drivstoff for mobil aktivitet.
"Tiår med forskning" har avslørt at disse mobilkraftverkene skiller mellom Alzheimers hjerner og sunne hjerner.
Dette har ført til synet på at mitokondrier spiller en viktig rolle i Alzheimers, ikke bare som bidragsytere, men også som sykdomsdrivere.
Den nåværende debatten spenner fra å antyde at amyloid beta forårsaker mitokondriell dysfunksjon til å foreslå at en "kaskade" av mitokondrieendringer "hierarkisk erstatter" utviklingen av amyloid beta.
Et annet argument i debatten foreslår at, i Alzheimers sykdom, en "svært giftig" form for amyloid beta - kjent som oligomere amyloid beta - fremskynder mitokondriell tilbakegang som oppstår naturlig med alderen.
Den nye studien, som undersøker effekten av oligomer amyloid beta på mitokondrier i hjerneceller, gir fersk bevis i denne retningen.
Bevis for forstyrrelse av mitokondrier
For sin studie, dr Mastroeni og kollegaer ut pyramidale nevroner fra hippocampus i hjernen til pasienter som hadde dødd av Alzheimers sykdom.
Pyramidale nevroner er blitt beskrevet som hjernens «movers and shakers» og er viktige for kognitiv prosessering. Hjernekastende sykdommer som Alzheimers er kjent for å drepe disse cellene uforholdsmessig.
Da de studerte de hippocampale pyramideneuronene, fant forskerne bevis - i form av redusert uttrykk for mange mitokondrielle gener - som antydet at mitokondriene deres var blitt forstyrret av oligomert amyloid beta.
De fant den samme reduserte ekspresjonen av mitokondrielle gener skjedde da de eksponerte celler fra en human neuroblastomcellelinje for det giftige proteinet.
Andre typer celler - som astrocytter og mikroglia celler - ekstrahert fra hippocampus i samme hjerne med Alzheimers sykdom, viste ikke tegn på nedsatt mitokondri. Astrocytt- og mikroglia-celler gir støtte som å opprettholde kjemisk balanse og tilførsel av næringsstoffer.
Forbehandling kan beskytte nevroner
I en annen serie eksperimenter forbehandlet forskerne menneskelige nevroner i laboratoriet med en forbindelse som er strukturelt lik CoQ10, som er kjent for å øke ATP og begrense oksidativt stress, en annen prosess som kan nedbryte mitokondrier.
Da de utsatte de forbehandlede nevronene for oligomere amyloid beta, viste de reduserte tegn på mitokondrieforringelse. De antyder at dette resultatet kan bane vei for nye behandlinger for Alzheimers sykdom.
"Denne studien forsterker toksisiteten til oligomere amyloid beta på nevronale mitokondrier og understreker viktigheten for beskyttende forbindelser for å beskytte mitokondriene mot oligomere amyloid beta-toksisitet."
Dr. Diego Mastroeni
