Kreft: Nytt mål funnet for medikamentresistente svulster
Rapamycin og legemidler som virker som det, har en begrenset effekt mot mange kreftformer fordi svulstene er resistente mot dem. Nå kan oppdagelsen av en cellevekstmekanisme føre til nye medisiner som overvinner denne motstanden i noen kreftformer.
Mekanismen involverer et tidligere ukjent proteinkompleks kalt pattedyrmål for rapamycin kompleks 3 (mTORC3).
Forskere ved St. Jude Children's Research Hospital i Memphis, TN, kom over det ved en tilfeldighet da de gjorde et eksperiment.
Studien deres er gjenstand for et papir som nå inneholder i tidsskriftet Vitenskapelige fremskritt.
"Dette nye komplekset," forklarer seniorforfatter Gerard C. Grosveld, som er leder for genetikkavdelingen på sykehuset, "har ikke vært på noen radarskjerm, selv om mTOR-komplekser har blitt studert de siste 25 årene."
Han og teamet hans beskriver funnet som et "paradigmeskifte" i vår forståelse av en viktig cellevekstmekanisme og erklærer at det tilbyr et "nytt mål for utvikling av kreftmedisiner."
Cellevekstregulator
Enzympattedyr (eller mekanistisk) mål for rapamycin (mTOR) spiller en nøkkelrolle i kontrollen av viktige celleprosesser; den regulerer veksten og holder den i likevekt.
Unormal aktivering av mTOR fremstår som en faktor i et "økende antall" sykdommer; så vel som kreft, inkluderer nevrodegenerasjon, diabetes type 2 og fedme.
I kreft fremmer unormal mTOR-aktivering tumorvekst. Rapamycin, så vel som medisiner som virker som det - kjent som rapalogs - er designet for å stoppe dette ved å blokkere mTOR.
De fleste rapalogs har imidlertid begrenset effekt i kreft fordi tumorceller er resistente mot dem.
Forskere hadde allerede avslørt at mTOR utøvde sin brede innflytelse fra to store proteinkomplekser: mTORC1 og mTORC2.
Grosveld og teamet hans kom imidlertid nylig over bevis som antydet at det kan være et tredje mTOR-proteinkompleks, og at et transkripsjonsfaktorprotein kalt ETV7 samlet det.
Eksperimentet som antydet dette, avslørte også at overaktiv ETV7 var knyttet til overaktiv mTOR.
ETV7 monterer mTORC3
Ved å søke gjennom flere kilder til genomisk kreftdata, avslørte etterforskerne at ETV7 var unormalt overuttrykt i en stor andel av tilfellene i flere typer kreft.
Teamet fant ETV7-overekspresjon, for eksempel i akutt myeloid leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, "solide tumorer", en type pediatrisk hjernesvulst kalt medulloblastom og leverkreft.
Etter dette utførte de cellekulturstester og fant at ETV7 forårsaket at mTOR ble overaktiv, og at dette akselererte celleveksten.
Forskerne ble imidlertid mystifisert av at ETV7 ikke så ut til å gjøre dette som en del av proteinkompleksene mTORC1 eller mTORC2.
Til slutt, etter et nytt sett med eksperimenter, fant de ut at ETV7 orkestrerte samlingen av et distinkt mTOR-proteinkompleks som de tildelte navnet mTORC3.
Fjerner resistens mot rapamycin
Disse eksperimentene bekreftet at verken mTORC1 eller mTORC2 inneholdt ETV7 og viste at mTORC3 var fullstendig motstandsdyktig mot rapamycin.
Forskerne demonstrerte da at sletting av ETV7 i tumorceller som var resistente mot rapamycin gjorde dem sårbare for stoffet.
Et siste sett med tester hos mus som var genetisk konstruert for å utvikle svulster i musklene, viste at mTORC3-produksjonen gjorde svulstene mer aggressive og fremskyndet veksten.
Forskerne planlegger nå å finne medisiner som blokkerer mTORC3 ved å målrette ETV7. De antyder at kombinasjon av et slikt medikament med de som er rettet mot mTORC1 og mTORC2, kan gjøre mange kreftformer sårbare for rapalogs som ellers er resistente mot dem.
"Vi har utviklet solide data for eksistensen av mTORC3, og nå prøver vi å isolere og identifisere komponentene i komplekset."
Gerard C. Grosveld
