Forskere kan ha funnet "den beste tiden" for å administrere kjemikalier
Den beste tiden på dagen for å gi cellegiftmedisin cisplatin til mennesker med kreft kan være når deres sunne vev er opptatt med å reparere skadet DNA, ifølge ny forskning på biologiske klokker og DNA-reparasjon.
Studien, nå publisert i PNAS, er den første som kartlegger DNA-reparasjon i hele pattedyrets genom i løpet av 24 timer etter behandling med cisplatin.
Forskerne bak studien kartla DNA-reparasjon i et musegenom, og identifiserte spesifikke gener og tidsbestemmelser.
"Vi fant," forklarer seniorforfatter Aziz Sancar, som er professor i biokjemi og biofysikk ved University of North Carolina i Chapel Hill, "[at] det er nærmere 2000 gener, hvor forskjellige deler blir reparert på forskjellige tidspunkter av dagen, avhengig av genet. ”
For en mus ser det ut til at den travleste tiden for DNA-reparasjon i sunt vev er før daggry og før skumring.
DNA-reparasjon og biologiske klokker
Prof. Sancar - som vant Nobelprisen i kjemi i 2015 for sitt arbeid med "mekanistiske studier av DNA-reparasjon" - mener at vi kan forbedre kreftbehandlinger ved å bedre forstå hvordan DNA-reparasjon og biologiske klokker fungerer sammen "gjennom hele genomet og i forskjellige organer. ”
Alle organismer har biologiske klokker i form av spesifikke proteiner inne i hver celle i nesten alle organer og vev.
Genene som koder for og kontrollerer biologiske klokkeproteiner, er like i et bredt spekter av arter - fra sopp til fruktfluer og mus til mennesker.
De regulerer alle de biologiske prosessene som følger et omtrent 24-timers daglig mønster, eller døgnrytme, og de er avgjørende for sunn funksjon av organer og vev.
For øyeblikket vet vi imidlertid lite om samspillet mellom biologiske klokkegener og andre molekylære prosesser, som for eksempel DNA-reparasjon, som foregår hele tiden i kroppen da den forsvarer seg mot DNA-skade - som den som er forårsaket av ultrafiolett lys .
Cisplatin og kronoterapi
Cisplatin er et cellegift som er mye brukt i behandlingen av mange kreftformer, inkludert eggstokkreft, lungekreft, blærekreft, testikkelkreft og kreft i hode og nakke. Det dreper kreftceller ved å skade DNA, forstyrre reparasjon av DNA og få cellene til å begå selvmord.
Dessverre er stoffets nytteverdi begrenset av alvorlige bivirkninger - spesielt er det giftig for leveren, nyrene, hjernen og resten av nervesystemet.
Forskere er opptatt av å finne måter å redusere bivirkninger av cisplatinbehandling. Et relativt nytt felt som forfølger dette målet er kronoterapi, en tilnærming der medisiner gis om gangen for å passe den biologiske klokken.
Studier har antydet at kronoterapi kan være effektiv for behandling av tilstander som epilepsi, halsbrann og astma, blant andre.
Kronoterapi for kreftmedisiner har allerede vært gjenstand for flere studier. Disse har forsøkt å fastslå den beste tiden på dagen som legemidlet har maksimale krefteffekter og minimale bivirkninger.
Så langt har resultatene av slike "kronokjemoterapi" -studier vært skuffende. Men prof. Sancar mener at feilen kan ligge i det faktum at disse studiene har tatt en “empirisk” tilnærming, med legene som gir legemidlene på forskjellige tidspunkter på dagen og deretter noterer seg hvilke som gir de beste resultatene.
En tilnærming som tar hensyn til tidspunktet for DNA-reparasjon - en viktig biologisk prosess i kreft og normale celler - kan ha mer suksess. Dette er vinkelen som prof. Sancar og kollegaer bestemte seg for å utforske.
Genomreparasjon ledet av to biologiske klokker
I sin nye studie oppdaget de at "genomreparasjon styres av to sirkadiske programmer." Det ene programmet gjelder transkripsjon av gener, og det andre ikke.
Transkripsjon er mekanismen gjennom hvilken koden som holdes i genomet, blir levert til cellen ved å transkriptere den fra DNA-dobbeltspiralen til en enkelt RNA-streng. Koden inneholder instruksjoner for å lage et protein eller for å regulere en celleprosess.
Forskerne oppdaget at DNA-reparasjon av de transkriberte delene av gener var mest aktiv like før daggry eller like før skumring, mens DNA-reparasjon av ikke-transkriberte deler vanligvis var mest aktiv like før skumring.
Prof. Sancar sier at de fortsatt har mye å lære om hvordan biologiske klokker samhandler med "grunnleggende mekanismer for DNA-reparasjon."
Imidlertid tror han og teamet hans at mer kunnskap om denne interaksjonen kan være viktig for å redusere kreft ved å optimalisere cellegift samtidig som det reduserer bivirkningene.
"Vårt arbeid antyder at det kan være best å gi cisplatin til pasienter når deres normale celle-DNA-reparasjon er på topp."
Prof. Aziz Sancar
