Å slå av dette enzymet reverserte prediabetes hos mus
Å målrette kroppens ceramidkjemi på en subtil måte kan føre til utvikling av nye, trygge behandlinger for type 2-diabetes, hjertesykdommer og andre metabolske forhold.
Dette var forslaget som forskere fremsatte etter å ha funnet ut at de kunne reversere prediabetes hos mus med fedme ved å stille et enzym som var ansvarlig for det siste trinnet med produksjon av ceramid.
Deaktivering av enzymet, kalt dihydroceramid desaturase 1 (DES1), senket nivåene av ceramid i kroppen, bemerker de i en nylig Vitenskap papir om deres arbeid.
Å slå av DES1 forhindret også mus på høyt fettinnhold i å utvikle fettlever og insulinresistens. Disse to forholdene er de viktigste risikofaktorene for hjertesykdom og diabetes.
DES1 kontrollerer omdannelsen av dihydroceramid til ceramid med en liten kjemisk forskyvning av to hydrogenatomer. Denne subtile endringen setter effektivt inn en "dobbeltbinding i ryggraden" i lipidmolekylet.
Tidligere undersøkelser hadde allerede antydet at reduksjon av ceramidnivåer potensielt kunne reversere metabolsk sykdom og diabetes. Imidlertid vil metodene de brukte føre til alvorlige bivirkninger.
'Ceramides som neste kolesterol'
Den nye studien tar forskningen i en mer lovende terapeutisk retning. Det antyder at det kan være mulig å redusere ceramidnivåene på en trygg måte med en liten, godt tilpasset justering av prosessen med ceramidproduksjon.
"Vårt arbeid," sier forskerforfatter professor Scott A. Summers, avdelingsleder for ernæring og integrativ fysiologi ved University of Utah i Salt Lake City, "viser at ceramider har en innflytelsesrik rolle i metabolsk helse."
"Vi tenker på ceramider som neste kolesterol," legger han til.
Forskere finner fremdeles ut hvordan senking av ceramider påvirker kroppen. Imidlertid er det bevis, hevder professor Summers, en sammenheng mellom ceramider og metabolsk sykdom.
Han sier at noen leger allerede utfører tester av ceramidnivåer som en måte å vurdere folks risiko for hjertesykdom.
"Ceramides bidrar til lipotoksisiteten som ligger til grunn for diabetes, leversteatose [fettlever] og hjertesykdom," bemerker forfatterne av den nye studien.
Hvis ceramider kan være en årsak til sykdom, hvilket formål tjener de i kroppen? Forskerne undersøkte dette spørsmålet ved å vurdere virkningen av ceramid på metabolismen.
Ceramide fordeler og ulemper
I en 2013-studie av DES1 og ceramider diskuterte Prof. Summers og hans medforfattere hvordan fedme kunne øke risikoen for metabolsk sykdom, og hvordan ceramider bidrar.
Teorien er at hos mennesker med fedme får kroppens vev en overflod av lipider som de ikke kan lagre, og dette fører til en opphopning av "fettavledede molekyler som svekker vevsfunksjonen."
Summers og hans kolleger oppdaget at ceramider utløste en rekke prosesser som øker fettlagring i celler. I tillegg forstyrrer de cellers evne til å få energi fra sukker eller glukose.
Lipidene bremser også behandlingen av fettsyrer. De gjør dette på to måter: ved å få leveren til å lagre flere fettsyrer, og ved å redusere fettforbrenning i vev.
Ceramides har også andre funksjoner. En av disse er å styrke cellevegger.
Summers foreslår derfor at fordi økende fettlagring øker ceramidnivået, ser det ut til at ceramider har en rolle i å beskytte celler mot sprekker i tider med mye tid, når kroppen øker fettlagrene.
Imidlertid, i tilfelle av fedme, ser ceramid ut til å ta rollen som et giftig lipid.
Overvektige mus hadde forbedret metabolsk helse
I den nylige studien senket forskerne ceramidnivåene hos mus ved å stenge det siste trinnet av ceramidsyntese. For å oppnå dette genetisk konstruerte de mus der de kunne slå av genet for DES1 hos voksne dyr.
De utviklet to måter å slå av DES1: globalt og selektivt. I den globale tilnærmingen stilnet de DES1 i hele kroppen. I den selektive tilnærmingen slo de av enzymet på selektive steder, som i leveren eller fettcellene.
Da de slo av DES1 for å senke ceramider i ekstremt overvektige mus med insulinresistens og fettlever, fant de at begge tilnærmingene fungerte. Dyrenes metabolske helse ble bedre, selv om de forble overvektige.
Leverene deres ble kvitt fett, og deres insulin- og glukoserespons var like skarpe som hos sunne, magre mus. Etter to måneders observasjon forble dyrene ved god helse.
Summers forklarer at selv om musene ikke gikk ned i vekt, hadde kroppene endret måten de behandlet næringsstoffer på.
I et annet sett med eksperimenter fant teamet at reduksjon av ceramidnivåer før de plasserte musene på dietter med høyt fett, stoppet dyrene fra å gå opp i vekt og utvikle insulinresistens.
"Vi har identifisert en potensiell terapeutisk strategi som er bemerkelsesverdig effektiv og understreker hvordan komplekse biologiske systemer kan bli dypt påvirket av en subtil endring i kjemi."
Prof. Scott A. Summers
