Parkinsons, demens: Er dette nøkkelen til forebyggende terapi?
Parkinsons sykdom og demens med Lewy-kropper er begge preget av nedsatt hjernefunksjon knyttet til nevral død. En landemerke ny studie har identifisert hvordan en hoved skyldige bak nevronskader - alfa-synuclein protein - skader nevronene.
Parkinsons sykdom er en nevrodegenerativ tilstand preget av nedsatt motorisk funksjon og følelse av fysisk balanse.
Dens symptomer stammer fra hjernecelleskader og død, også et trekk ved nevrodegenerativ sykdom demens med Lewy-kropper (DLB).
DLB har både nedsatt motorfunksjon av Parkinsons, og hukommelsestap og andre typer kognitiv tilbakegang som er karakteristiske for Alzheimers sykdom.
Personer med Parkinsons sykdom kan også utvikle en form for demens kalt "Parkinsons sykdom demens."
I alle disse sykdommene fører feilfolding - feil strukturering - av et protein kalt “alfa-synuclein” til dannelse av avleiringer som forstyrrer den sunne funksjonen av hjerneceller.
Vanligvis dannes disse i nevroner som finnes i hippocampus, hjerneområdet som spiller en nøkkelrolle i læringsprosesser, og minnedannelse og tilbakekalling.
Selv om det er kjent at feilfoldede alfa-synukleinproteinaggregater til slutt fører til hjernecelledød, og dermed til den kraftige svekkelsen av ulike kognitive funksjoner, så langt har forskere ikke forstått de underliggende mekanismene som fører til dette resultatet.
I en ny studie har seniorforsker Laura Volpicelli-Daley - som jobber ved University of Alabama ved Birmingham School of Medicine - og kolleger besluttet å søke etter den manglende innsikten.
Deres papir - som nå er publisert i tidsskriftet Acta Neuropathologica Communications - forklarer hvilke endringer som skjer på mobilnivå i hjernen, etter dannelsen av alfa-synuklein-aggregater, og før nevral død.
Volpicelli-Daley og hennes kolleger er håpefulle om at deres funn til slutt kan føre til forbedrede behandlinger som kan forhindre eller til og med bidra til å reversere nevrale skader som sannsynligvis kan føre til demens.
“Ved Parkinsons sykdom kan du gi levodopa for å forbedre motorisk funksjon; men det er ingenting som hindrer ikke-motoriske symptomer, ”forklarer Volpicelli-Daley.
Kartlegge unormale nevrale endringer
I en tidligere studie utviklet Volpicelli-Daley og hennes team på den tiden en eksperimentell modell av kunstige alfa-sinucleinforekomster in vitro, som tillot dem å simulere utviklingen av disse aggregatene i hjerneceller.
I den nye forskningen anvendte forskerne denne teknikken for å oppnå alfa-sinuclein-aggregater, som de deretter introduserte til hjernecellene til mus.
Deretter studerte de endringene som skjedde i hippocampusneuroner ved 7-dagersmerket - et punkt der hjernecelledød ennå ikke har blitt utløst.
På det stadiet var det høye nivåer av alfa-synuklein i hjernecellenes aksoner, anslagene som hadde til oppgave å sende elektriske impulser som fører informasjon mellom nevroner.
Hva Volpicelli-Daley og kollegaer fant var at alfa-synuclein-aggregater førte til rare feil i hippocampus-nervecellernes "kommunikasjonsmekanismer."
Dermed var det unormal aktivitet både ved den presynaptiske (signaloverførende) og postsynaptiske (signalmottakende) terminalen til hjerneceller. Og disse endringene skjedde en stund før nevrodegenerasjon, etterfulgt av celledød, ble utløst.
"Det skjer tydeligvis noe med nevronene før de dør," bemerker Volpicelli-Daley og legger til: "Det er økt aktivitet ved den presynaptiske terminalen, stedet for nevronet som frigjør kjemikalier som kalles nevrotransmittere."
"På den annen side, fortsetter hun," det er redusert aktivitet postsynaptisk, stedet for nabonevronet der disse frigitte kjemikaliene aktiverer messenger-systemer, "som" kan tyde på at det er plastisitet i nevronene, det vil si nevroner tilpasser seg den økte aktiviteten. ”
Dette er ikke et godt tegn, siden "Over tid kan denne unormale aktiviteten til slutt føre til nevronedød," som Volpicelli-Daley forklarer.
‘En banebrytende studie’
Forskernes arbeid ender imidlertid ikke med disse oppdagelsene. Seniorforfatteren bemerker at mer forskning bør gjøres angående selve (fortsatt mystiske) alfa-synuclein, og hvilken rolle det vanligvis spiller i hjernecellens funksjon.
"Det neste trinnet," sier Volpicelli-Daley, "vil se på hvordan alfa-synuklein øker presynaptisk aktivitet, og om dette er et tap av alfa-synuclein-funksjon i dette neuronrommet, eller det er forårsaket av dannelse av giftige alfa-synuclein-aggregater . ”
Jeremy Herskowitz, som er den andre seniorforskeren i denne studien, antyder at teamets arbeid utgjør et nytt landemerke i landskapet med Parkinsons sykdom og demensforskning.
"Dette er en banebrytende studie og en av de første som tar for seg kritiske og tidligere unnvikende spørsmål angående hvordan giftig alfa-synuklein påvirker strukturen og fysiologien til hukommelsesneuroner."
Jeremy Herskowitz
