Hva gjør aggressiv hjernekreft 'udødelig?'
En ny studie har oppdaget hva som gjør glioblastomceller så elastiske og vanskelige å ødelegge. Funnet kan føre til mer effektive, målrettede behandlinger i fremtiden, hevder forskerne.
Forskere fra University of California, San Francisco har nylig undersøkt hvorfor en veldig aggressiv og ofte behandlingsresistent type hjernekreft, kalt glioblastom, er "udødelig."
De forklarer at det hele starter med en mutasjon i TERT arrangører, som påvirker når TERT genet er aktivert.
TERT er et av genene som koder for telomerase-komplekset.
Aktiviteten til telomerase, et spesialisert protein, er viktig når det gjelder å regulere lengden på telomerer. Dette er strukturer som "dekker" endene av kromosomer, eller molekyler som finnes i kjerner i de fleste celler, som bærer genetisk informasjon.
Telomereres rolle er å stoppe DNA-materiale som finnes i kromosomene fra å rase ut. Men hver gang en celle deler seg, vil telomerer bli kortere og kortere til de ikke lenger er funksjonelle. Dette bestemmer også slutten på en celles liv.
Telomerase virker ved å forlenge telomerer, og sikrer dermed en celles fortsatte levetid. Likevel er telomerase normalt aktiv i svært få celler; vanligvis stamcellene til menneskelige embryoer, og lar dem dermed fortsette å vokse og utvikle seg i livmoren.
Forskerne forklarer at cellene i mange typer kreft er i stand til å etterligne mekanismen til stamceller takket være mutasjoner i TERT genet, som gjør at de kan fortsette å leve i en ubestemt periode.
De legger imidlertid også til at nylige studier har påpekt at over 50 typer kreft kan få tilgang til "udødelighet" ikke gjennom mutasjoner i TERT genet, men gjennom mutasjoner av TERT promotorer - og glioblastom er en av dem.
En intrikat mekanisme for å overleve
I sin nye studie - funnene som nå vises i tidsskriftet Kreftcelle - forskerne observerte det TERT promotormutasjoner i glioblastom avhenger av eksistensen av en spesifikk komponent av GABP-proteinet, en type protein som spiller en nøkkelrolle i cellefunksjon.
Arbeid med celler avledet fra humant glioblastom, identifiserte seniorstudieforfatter Joseph Costello og teamet hans en egenart: GABP-proteinet som aktiverer det muterte TERT promotorer i hjernekreft har en underenhet kalt GABP-ß1L.
Costello og kollegaer fant ut at hvis de fjernet GABP-ß1L fra tumorceller ved hjelp av avanserte genredigeringsteknikker og transplanterte dem til mus, reduserte det tumorveksten betydelig. Samtidig, da GABP-ß1L ble fjernet fra sunne celler hos gnagere, så dette ikke ut til å påvirke deres normale funksjon.
"Disse funnene," forklarer Costello, "antyder at ß1L-underenheten er et lovende nytt legemiddelmål for aggressivt glioblastom og potensielt de mange andre kreftformene med TERT promotermutasjoner. ”
Forskerne bemerket også at mutasjonene som er sett i TERT promoter i glioblastom tillater GABP å binde seg til promoteren og derfor aktivere den. Imidlertid legger de til at ingenting som dette noensinne skjer i sunne celler. "Dette var veldig spennende for oss," sier Costello og legger til:
"Du kan ikke lage et medikament for å målrette mot en promoter selv, men hvis vi kunne identifisere hvordan GABP var bindende for den muterte promoteren i disse kreftformene, kan vi ha et bemerkelsesverdig kraftig nytt medikamentmål."
I fremtiden har teamet som mål å utvikle en type medikament som vil være i stand til å fjerne GABP-ß1L på en lignende måte som genredigering, for å redusere utviklingen av normalt aggressive svulster.
”I teorien er det vi har et terapeutisk mål som ikke er det TERT seg selv, men en nøkkel til TERT bryter som ikke er viktig i normale celler. Nå må vi designe et terapeutisk molekyl som vil gjøre det samme, ”bemerker Costello.
Han og hans kolleger forsker for tiden etter dette terapeutiske målet i laboratoriene til et selskap grunnlagt av seniorforskeren. For dette har de inngått et samarbeid med GlaxoSmithKline, et farmasøytisk selskap.
