Transportnedbrudd i hjerneceller kan føre til Alzheimers, Parkinsons
Etter å ha studert prosessen hos mus og fluer, foreslår forskere at manglende transport av molekylære maskiner som bryter ned proteiner i celler kan ligge i hjertet av nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers og Parkinson.
Evnen til å ta fra hverandre proteiner som er skadet, feil form eller overskudd til krav er en avgjørende funksjon i levende celler. Denne prosessen skjer på bestemte steder i cellen.
Noen av disse stedene kan være mer enn 1 meter fra cellekroppen i nevroner, eller nerveceller fordi de ligger langs axonene, som er lange tynne fibre som knytter dem til andre nevroner.
Celler bruker komplekse molekylære maskiner kalt proteasomer for å bryte ned proteiner på deres spesifikke aktivitetssteder.
Et av kjennetegnene ved nevrodegenerativ sykdom er opphopningen av proteiner som ikke har klart å bryte ned.
Eksempler inkluderer akkumulering av beta-amyloid i Alzheimers og alfa-synuklein i Parkinsons sykdom.
Når udegraderte proteiner akkumuleres, holder de seg til hverandre og andre stoffer, tetter hjerneceller og forstyrrer deres funksjon. Cellene slutter til slutt å virke og dør.
Transportsvikt
Den nye forskningen, utført av forskere ved Rockefeller University i New York, NY, støtter ideen om at manglende transport av proteasomer kan være en årsak til proteinoppbyggingen som oppstår ved nevrodegenerativ sykdom.
Forskerne rapporterer sine funn i to nylige artikler - en i Utviklingscelle og den andre i PNAS.
"Dette er den første studien som fant en mekanisme der proteasomene blir flyttet til nerveender for å gjøre jobben sin," sier professor Hermann Steller, som er seniorforfatter på begge studiene.
"Når denne mekanismen forstyrres," legger han til, "det er alvorlige konsekvenser for nervecellens funksjon og langsiktighet."
I den første studien undersøkte han og kollegene proteasomer i fruktfluer og mus. Der fant de at proteinproteasominhibitoren 31 (PI31) er viktig for transport av proteasomer i nervecellerne.
Det ser ut til at PI31 hjelper proteasomer å koble til molekylmotorene som frakter dem sammen, og det fremmer også bevegelsen til motorene. Uten PI31 opphører proteasometransport.
Genmanipulering kaster mer lys
I den andre studien undersøkte forskerne PI31 grundigere ved å manipulere genet.
De konstruerte mus med lydløs PI31 gener i to typer hjerneceller som har lange aksoner.
Med genet slått av kunne disse cellene ikke produsere PI31-protein og transportere proteasomer.
Forskerne så hvordan dette førte til en opphopning av unormale proteiner i endene av de lange aksonene, eller "de distale spissene til nevroner."
De så også at nevroner med manglende PI31 så rart ut.
De "strukturelle defektene" var spesielt merkbare ved grenene av aksoner og ved synapser, som danner kryssene mellom nevroner.
"Spesielt ble disse strukturelle endringene gradvis mer alvorlige med alderen," bemerker professor Steller.
Han forklarte at da de observerte musene med disse feilene, minnet det dem om "de alvorlige atferdsmessige og anatomiske feilene vi ser i en menneskelig nevrogenerativ sykdom."
Potensial for nye behandlinger
Forskerne mener at funnene deres vil bidra til økende kunnskap om PI31s rolle i nevrodegenerative sykdommer.
For eksempel er det en alvorlig type Parkinson som rammer tidligere i livet enn andre typer på grunn av en mutasjon i PARK15 gen.
Forskere har foreslått det fordi PARK15 samhandler med PI31, kan forstyrrelsen forstyrre proteasomaktiviteten.
Forskerne undersøker allerede hvordan man bruker PI31 og molekyler som den samhandler med som legemiddelmål.
De håper at det kan føre til behandlinger som griper inn tidlig i sykdomsprosessen siden PI31 er aktiv under den tidlige dannelsen av nerveceller.
En annen vei de driver med er hvordan de får stoppet proteasetransport i bevegelse igjen.
Selv om den nye forskningen fokuserer på mekanismene for proteinoppbygging, tror ikke professor Steller at det er en grunnleggende årsak, men mer et symptom på noe større som skjer.
"Vårt arbeid antyder at det virkelig starter med en lokal defekt i proteasomer, noe som resulterer i manglende nedbrytning av proteiner som er kritiske for nervefunksjonen."
Prof. Hermann Steller
