Å målrette mot et enzym kan behandle kreft, diabetes og fedme
Avdekningen av molekylær akrobatikk av et nøkkelcelleenzym kan føre til nye behandlinger for kreft og metabolske sykdommer som fedme og diabetes.
Celleenzymet kalles PI3KC2A, og selv om forskere visste at det kontrollerte mange viktige cellefunksjoner, forble de usikre på de detaljerte strukturelle mekanismene.
En ting de visste var at enzymet styrer hva som skjer i cellemembraner når de mottar eksterne signaler.
De visste også at den styrer hvordan signalene påvirker vitale prosesser inne i cellen.
Disse prosessene regulerer blant annet hvordan celler vokser, deler seg og differensierer.
Nå, et nytt papir som finnes i tidsskriftet Molecular Cell beskriver for første gang hvordan celleenzymet endres fra en inaktiv tilstand inne i cellen til en aktiv tilstand i cellemembranen.
Forskerne fra Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) i Berlin, Tyskland, sammen med kolleger ved Universitetet i Genève i Sveits, har undersøkt PI3KC2A i noen tid.
Deres nye arbeid avslører tidligere ukjente fakta om en avgjørende cellemekanisme kalt "reseptoropptak". Forstyrrelser i prosesser som involverer denne mekanismen er involvert i sykdommer som kreft, diabetes og andre metabolske forstyrrelser.
En av de eldre studieforfatterne, Prof. Volker Haucke, fra FMP, sier at deres funn "kan gi et direkte mål for terapier."
Cellemembraner er dynamiske systemer
Cellemembraner gjør mye mer enn å holde celleinnholdet sammen. Hvis det var alt de gjorde, ville de ikke være mer enn inerte skinn; men en nærmere titt avslører at de er dynamiske systemer som tett kontrollerer passering av kjemikalier inn og ut av cellen.
Strukturen til en cellemembran har blitt beskrevet som et "lipidsjø" som inneholder flytende proteinklynger som styrer "selektiv permeabilitet" av membranen.
Lipider, som er fettlignende molekyler, er også aktive i permeabilitetsprosessen. De fungerer som "molekylære brytere" for kaskader av kjemiske signaler som blir slått på i celler. Mange av disse kaskadene styrer viktige funksjoner som cellevekst, inndeling og differensiering.
Enzymer som PI3KC2A har en rolle å spille i produksjonen av lipidene som fungerer som molekylære brytere. Derfor kan det å finne måter å målrette dem føre til medisiner som kan gripe inn i disse prosessene.
Celledifferensiering er for eksempel avgjørende for dannelsen av nye blodkar, eller angiogenese, som er et viktig skritt i tumorvekst.
Reseptoropptak
I tidligere arbeider hadde forskerne allerede oppdaget mye om strukturell og cellebiologi av prosessene som involverer PI3KC2A, inkludert dens rolle i reseptoropptak.
De hadde for eksempel etablert at ligander, eller eksterne kjemiske signaler, fra utsiden av cellen stimulerer enzymet ved å binde seg til overflateproteiner kalt reseptorer. Slike ligander inkluderer insulin og vekstfaktorer som utløser signalkaskader i celler.
Når den er aktivert, muliggjør PI3KC2A en prosess som kalles endocytose der små poser eller vesikler bærer de "ligandbundne reseptorene" inn i celleinteriøret.
Når de er inne i cellen, utløser de ligandbundne reseptorene signalkaskadene som styrer viktige cellefunksjoner.
Den nye studien er viktig fordi den avslører de detaljerte endringene som PI3KC2A gjennomgår i hvert trinn i denne prosessen.
Aktivt enzym 'bretter armene ut'
Prof. Haucke forklarer at en av tingene de oppdaget, er at når celleenzymet, eller kinasen, er inaktivt og hviler inne i cellen, ser det ut til å være "rullet sammen som om det hadde pakket" armene "rundt seg selv."
Han og kollegene fant også at enzymet bare blir aktivt når to komponenter i cellemembranen er på samme sted samtidig.
"Når dette skjer," sier han, "kan kinasen utfolde 'armene', og hver 'arm' binder seg til en av de to komponentene. '
Noen sekunder etter dette starter prosessen. Enzymet begynner å lage mange lipidsignaleringsmolekyler som deretter utløser "opptak av aktiverte signalreseptorer" i cellens indre. I sin tur satte de av kaskadene som regulerer cellevekst, inndeling og differensiering.
Teamet planlegger nå å identifisere kandidatmolekyler som medisinutviklere kan ta videre.
"For første gang har vi et håndtak på en mekanisme, som til slutt kan gjøre det mulig for oss å endre PI3KC2A lipidkinaseaktivitet."
Prof. Volker Haucke
