'Mutante ildere' skinner et lys på menneskers hjerneutvikling
Mens de utforsket utvikling av menneskelig hjerne ved hjelp av en mutant ildermodell, snublet forskere ved et uhell på ledetråder om utviklingen av våre store hjerner.
Mennesker er velsignet med relativt store hjerner. Og i løpet av de siste 7 millioner årene - en kort tidsperiode evolusjonært - har hjernen vår blitt tredoblet.
Hjernebarken, det kronglete og brettede ytre laget, er spesielt det hos mennesker. Nøyaktig hvorfor og hvordan hjernen vår ble så darned fancy er et poeng med mye debatt, og bevisene er for tiden snaue.
Å finne ledetråder til genetiske og biologiske skift som skjedde for millioner av år siden, ligner på å lete etter en nål i en høystak på den andre siden av universet. Hvert så ofte, smiler Lady Serendipity til forskere.
Nylig har forskere fra en rekke institusjoner, inkludert Howard Hughes Medical Institute i Chevy Chase, MD, Yale University i New Haven, CT og Boston Children's Hospital i Massachusetts, gjennomført en serie studier som undersøker mikrocefali.
Studiene deres var fruktbare og videreførte vår forståelse av mikrocefali, men de kom oss også nærmere nålen i den fjerne høystakken. Deres funn ble nylig publisert i tidsskriftet Natur.
"Jeg er utdannet nevrolog og studerer barn med hjernesykdommer i utvikling," forklarer Dr. Christopher Walsh, fra Boston Children's Hospital. "Jeg trodde aldri at jeg ville kikke inn i menneskehetens evolusjonære historie."
Hvordan undersøke mikrocefali
Babyer med mikrocefali har et mye mindre hode enn normalt, og hjernebarken er ikke riktig dannet. Denne tilstanden er ofte genetisk, men nylig har den også vært knyttet til Zika-viruset.
Hvordan og hvorfor cortex ikke dannes ordentlig er ikke helt forstått. En grunn til at det er så vanskelig å utforske dette emnet, er mangelen på en god modell; en musemodell brukes oftest, men den er ikke egnet til formålet.
Mushjerner er, som du kanskje forventer, små. Mus liker ikke det samme mangfoldige utvalget av hjerneceller som mennesker, og hjernebarken er mye jevnere.
Genet som oftest er involvert i mikrocefali er et som koder for et protein kjent som Aspm. Når dette genet blir mutert, vil hjernen til et menneske være omtrent halvparten av normal størrelse.
Imidlertid krymper hjernen deres med bare en tidel hos mus uten genet - kalt Aspm knockout-mus. Denne knapt påvisbare endringen er til liten nytte for forskere.
På jakten på en bedre modell av mikrocefali, vendte forskerne - som ble ledet av Dr. Walsh og Byoung-Il Bae, fra Yale University - til ildere.
Dette kan i utgangspunktet virke som et merkelig valg av dyr, men det gir god mening; ildere er større og har en kompleks hjernebark med samme utvalg av celletyper som mennesker. I likhet med mus avler de raskt og fritt.
Som Dr. Walsh forklarer, "På det øyeblikket kan ildere virke som et morsomt valg, men de har vært en viktig modell for hjernens utvikling i 30 år."
Selv om ilder har vist seg å være nyttige tidligere, er det lite kjent om ildergenetikk, så det ville være utfordrende å lage en Aspm-knockout-versjon av dyret. Dr. Walsh var imidlertid uheldig; han sikret finansiering og kom på jobb.
Aspm-knockout-ilderen er bare den andre knockout-ilderen som menneskeheten noen gang har skapt.
Som forventet var Aspm knockout ilderens hjerner opptil 40 prosent mindre enn normalt, og brakte den mye nærmere i tråd med den menneskelige versjonen av mikrocefali. Og som med human mikrocefali, var kortikal tykkelsen uendret.
En ledetråd til hjernens evolusjon
Bortsett fra å designe en ny og nyttig modell for human mikrocefali, dyppet forskerne også tærne til et mye mer uoppnåelig problem: hvordan utviklet vi så store hjerner?
De undersøkte hvordan tapet av Apsm påvirket ildernes hjerne slik den gjorde. Manglene ble sporet tilbake til endringer i måten radiale gliaceller oppførte seg på.
Radiale gliaceller utvikler seg fra neuroepithelial celler, som er stamcellene i nervesystemet. Disse er i stand til å utvikle seg til en rekke forskjellige celletyper i cortex.
Starter nær hjernens ventrikler som utvikler seg, og radiale gliaceller beveger seg mot den dannende cortexen. Når disse cellene beveger seg lenger bort fra startpunktet, mister de sakte evnen til å utvikle seg til forskjellige typer hjerneceller.
Teamet fant at mangel på Apsm fikk radiale gliaceller til å løsne seg fra ventriklene lettere og begynte migrasjonen tidlig.
Når timingen var av, gikk forholdet mellom radiale gliaceller og andre celletyper skjevt, noe som resulterte i færre nerveceller i cortex. Apsm fungerer som en regulator, og ringer opp eller ned det totale antallet kortikale nevroner. Og her ligger ledetråden til menneskelig hjerneutvikling.
"Naturen måtte løse problemet med å endre størrelsen på den menneskelige hjerne uten å måtte omstille hele greia."
Byoung-Il Bae
Apsm endrer hjernens utvikling på denne måten ved å påvirke funksjonen til sentrioler, eller cellulære strukturer involvert i celledeling. Uten Apsm gjør ikke sentriolene jobben sin ordentlig.
Nylig har noen få gener involvert i regulering av sentrioleproteiner, inkludert Apsm, gjennomgått evolusjonære endringer. Dr. Walsh tror at det kan være disse genene som skiller oss fra sjimpanser, eller våre fjerne fettere, neandertalerne.
"Det er fornuftig i ettertid," sier Dr. Walsh. "Generene som setter hjernen sammen under utviklingen, må ha vært genene som evolusjonen justerte for å gjøre hjernen vår større."
Ved å endre dette genet kan migrasjon av radiale gliaceller endres og cortex kan vokse seg større. Disse studiene gir en ny modell for mikrocefali og en ny innsikt i opprinnelsen til vår svulmende hjerne.
