Hvordan immunceller kan kontrolleres for å drepe kreft
Ved å konstruere kreftdrapende T-celler som kan manipuleres ikke-invasivt ved fjernkontroll, har forskere lagt til en potensielt kraftig funksjon til en allerede lovende type immunterapi kjent som CAR T-celleterapi.
En rapport om studien, ledet av University of California, San Diego (UCSD), skal publiseres i USA Proceedings of the National Academy of Sciences.
Immunterapi, en relativt ny tilnærming til å bekjempe kreft, manipulerer og styrker pasientens eget immunsystem for å eliminere svulster.
En type immunterapi som dukker raskt opp er kimær antigenreseptor T-celle (CAR T-celle) terapi.
I CAR T-cellebehandling blir immunceller kalt T-celler hentet fra en person og genetisk modifisert i laboratoriet slik at de kan gjenkjenne og drepe kreftceller mer effektivt. De konstruerte cellene blir deretter multiplisert og satt tilbake i personen.
Designet for å drepe kreftceller
Den genetisk modifiserte delen av T-cellen er den kimære antigenreseptoren (CAR). Den inneholder forskjellige syntetiske elementer, inkludert en som kan gjenkjenne unike trekk ved tumorceller kjent som tumorassosierte antigener, og en annen som aktiverer T-cellen for å drepe målet.
Etter hvert som nye generasjoner av CAR T-celleterapi har blitt utviklet, har CAR blitt stadig mer sofistikert og fått flere funksjoner, inkludert noen som øker antitumorkraften og utholdenheten til de modifiserte T-cellene.
To CAR T-celleterapier er nylig godkjent i USA: en for behandling av akutt lymfoblastisk leukemi hos barn, og en for behandling av avansert lymfom hos voksne.
Imidlertid er det nå bekymringer rundt om denne typen immunterapi kan brukes effektivt til å behandle kreft med solide svulster, slik som bryst og tykktarm.
En bekymring er om de konstruerte T-cellene kan gjøres kraftige nok til å overvinne motstanden som mikromiljøet i en solid tumor har mot immunresponser.
Renier J. Brentjens, en medisinsk onkolog og en tidlig pioner innen CAR T-celleterapi, sier at det som trengs er en "super T-celle."
Han og hans team på Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York City, NY, jobber med en løsning på problemet med motstand mot mikromiljø som de kaller en "pansret CAR T-celle."
Mekanogenetiske funksjoner lagt til T-celler
En annen bekymring som utgjør en utfordring for terapiutviklere, er at "den ikke-spesifikke målretting av CAR T-celler mot ikke-malignt vev kan være livstruende," sier Peter Yingxiao Wang, en professor i bioteknologi ved UCSD og en av seniorforskerne om den nye studere.
I sin journalrapport har Prof.Wang og resten av studieteamet beskriver hvordan de la til nye funksjoner i CAR T-celleterapi der T-cellene bærer moduler som kan manipuleres for å produsere gen- og celleforandringer gjennom fjernstyrt og ikke-invasiv ultralyd.
De mener at de nye funksjonene potensielt gjør CAR T-celleterapi kraftigere for å bekjempe kreft og mindre sannsynlig å gi bivirkninger.
De sier at det er et "kritisk behov" for verktøy som kan fungere på denne måten, spesielt når de oversetter nye eksperimentelle behandlinger til dyr og mennesker.
Den nye tilnærmingen er et eksempel på mekanogenetikk, som er et nytt felt som manipulerer mekaniske egenskaper på nivå av celler for å endre genuttrykk og cellefunksjoner.
'Uovertruffen presisjon og effektivitet'
Teamet konstruerte CAR på T-cellene for å bære mekano-sensorer lastet med mikrobobler som vibrerer når de blir utsatt for ultralydbølger.
Mikroboblene aktiverer et protein kodet av et gen kalt Piezo Type Mechanosensitive Ion Channel Component 1 (PIEZO1). PIEZO1-proteinet er en "mekanisk aktivert ionekanal som knytter mekaniske krefter til biologiske signaler."
Når den er aktivert, lar PIEZO1-kanalen kalsiumioner komme inn i T-cellen. Denne handlingen utløser en kaskade av molekylære reaksjoner som slår på gener som hjelper T-cellen til å gjenkjenne og drepe kreftceller.
"Dette arbeidet," sier prof. Wang, "kan til slutt føre til en enestående presisjon og effektivitet i CAR T-celleimmunterapi mot solide svulster, samtidig som det minimerer toksisitet utenfor svulsten."
"CAR T-cellebehandling er i ferd med å bli en paradigmeskiftende terapeutisk tilnærming for kreftbehandling."
Prof. Peter Yingxiao Wang
